作为中间体的二氢化茚衍生物.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102548951 A (43)申请公布日 2012.07.04 CN 102548951 A *CN102548951A* (21)申请号 201080042933.7 (22)申请日 2010.07.22 09166390.6 2009.07.24 EP C07C 69/757(2006.01) (71)申请人 帝斯曼医药化学雷根斯堡技术有限 公司 地址 德国雷根斯堡 (72)发明人 彼得汉斯尔曼恩 (74)专利代理机构 北京东方亿思知识产权代理 有限责任公司 11258 代理人 肖善强 (54) 发明名称 作为中间体的二氢化茚衍生物 (57) 摘要 本发明涉及式

2、 (4) 化合物， 及其制备和应用， 式 (4) 中， 每个 X 独立地是氟或氯 ； n 是 1 或 2 ； R1 是 C3-C8烷基、 苯基或苄基 ； 并且 R 2是 C 1-C6烷基。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.03.26 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2010/060669 2010.07.22 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/009928 EN 2011.01.27 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 5 页 1/

3、2 页 2 1. 式 (4) 化合物， 其中， 每个X独立地是氟或氯 ； n是1或2 ； R1是C3-C8烷基、 苯基或苄基 ； 并且R2是C1-C6 烷基。 2. 根据权利要求 1 的化合物， 其中每个 X 是氟 ； R1是叔丁基或苄基 ； 并且 R2是甲基。 3.根据权利要求1或权利要求2的化合物， 其为2-乙酰基-2-(苄基氧羰基)-5-氟-二 氢化茚或 2- 乙酰基 -2-( 叔丁氧基羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚。 4. 根据权利要求 1 至 3 中任意一项的化合物， 其为结晶形式。 5. 一种用于制备式 (4) 化合物的方法， 其包括 ： 使式 (2) 化合物与式 (3) 化合物

4、进行 反应， R2C(O)CH2CO2R1(3) 其中 X， n， R1和 R2如权利要求 1 所定义， Y 是氯或溴。 6. 根据权利要求 5 的方法， 还包括通过溴化或氯化式 (1) 化合物来原位制备式 (2) 化 合物， 其中 X 和 n 如权利要求 1 所定义。 7. 根据权利要求 5 或权利要求 6 的方法， 其中每个 X 是氟 ； R1是叔丁基或苄基 ； R2是甲 基 ； 并且 Y 是溴。 8. 权利要求 1 所定义的式 (4) 化合物在制备式 (6) 化合物中的用途， 其中 X， n 和 R2如权利要求 1 所定义， 所述制备包括 ： 使片段 -OR1从所述式 (4) 化合物裂解

5、， 然后进行脱羧化。 9.根据权利要求8的用途， 还包括使所述式(6)化合物烷基化从而形成式(7)化合物， 权 利 要 求 书 CN 102548951 A 2 2/2 页 3 其中 X 和 R2如权利要求 1 所定义， R3是 C1-C12烷基。 权 利 要 求 书 CN 102548951 A 3 1/5 页 4 作为中间体的二氢化茚衍生物 0001 本发明涉及式 (4) 化合物及其制造方法和用途， 0002 0003 其中， 每个X独立地是氟或氯 ； n是1或2 ； R1是C3-C8烷基、 苯基或苄基 ； 并且R2是 C1-C6烷基。 0004 式 (4) 化合物可用在 2肾上腺素受体拮

6、抗剂的合成中作为中间体， 所述 2肾 上腺素受体拮抗剂诸如 4-(2- 乙基 -5- 氟二氢化茚 -2- 基 )-1H- 咪唑 (Fipamezole) 和 4-(5- 氟二氢化茚 -2- 基 )-1H- 咪唑， 这二者在 EP0618906 中有所描述。 0005 式 (4) 化合物到上述 2肾上腺素受体拮抗剂中任意一个的反应可以通过式 (7) 化合物进行， 0006 0007 其中 X， n 和 R2如上所定义， R3是 C1-C12烷基。 0008 EP1581504 描述了适于将 2- 乙基 -5- 氟 -2- 乙酰基二氢化茚转化成 4-(2- 乙 基 -5- 氟二氢化茚 -2- 基

7、)-1H- 咪唑的合成途径。未经卤化的类似化合物 (2- 乙基 -2- 乙 酰基二氢化茚 ) 在 Wong 和 Gluchowski 的 Synthesis(2)139-40， 1995 中所描述的 2肾上 腺素受体拮抗剂 4-(2- 乙基 - 二氢化茚 -2- 基 )-1H- 咪唑 (Atipamezole) 的合成中作为中 间体。 0009 希望获得一种经济的4-(2-烷基-卤代二氢化茚-2-基)-1H-咪唑(例如4-(2-乙 基 -5- 氟二氢化茚 -2- 基 )-1H- 咪唑 ) 的合成路线。因此， 本发明的目的是制备式 (7) 化 合物。本发明的另一个目的是用于制备式 (7) 化合物

8、的结晶固体起始原料， 这种结晶固体 起始原料适于作为药物合成的注册中间体或注册起始原料。 本发明的另一个目的是避免使 用有害的试剂。 0010 因此， 本发明提供了式 (4) 化合物， 0011 0012 其中， 每个X独立地是氟或氯 ； n是1或2 ； R1是C3-C8烷基、 苯基或苄基 ； 并且R2是 说 明 书 CN 102548951 A 4 2/5 页 5 C1-C6烷基。 0013 X 通常是氟。 0014 通常 n 是 1。 0015 优选地， X 是氟， n 是 1。更优选地， 氟位于而二氢化茚核的 5- 位上。 0016 R1通常是 C3-C6烷基或苄基。优选地， R1是叔丁

9、基或苄基。更优选地， R1是叔丁基。 0017 R2通常为 C1-C4烷基。优选地， 该基团为甲基或乙基， 更优选为甲基。 0018 本发明还提供了一种用于制备式(4)化合物的方法， 该方法包括 ： 使式(2)化合物 与式 (3) 化合物进行反应， 0019 0020 R2C(O)CH2CO2R1(3) 0021 其中 X， n， R1和 R2如上定义， Y 是氯或溴。 0022 在另一实施方式中， 本发明提供了上述式 (4) 化合物在制备式 (6) 化合物中的用 途， 0023 0024 其中 X， n 和 R2如上所定义， 0025 上述制备包括 ： 使片段 -OR1从式 (4) 化合物上

10、裂解， 然后进行脱羧化。 0026 C3-C8烷基基团优选是 C3-C6烷基基团。优选的例子是异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔 丁基、 戊基、 己基。 0027 本文中使用的烷基基团可以是未被取代的或被取代的。典型的取代基是卤素。优 选地， 该基团是未被取代的。 0028 本文中使用的苯基基团可以是未被取代的或被取代的。 典型的取代基是卤素或硝 基。 0029 本文中使用的苄基基团可以是未被取代的或被取代的。 典型的取代基是卤素或硝 基。优选地， 该基团是未被取代的。 0030 优选的卤素是氯或溴。 0031 优选地， 式 (4) 化合物是结晶形式。 0032 通常结晶形式可以以高纯度制备并且

11、容易储存和运输。因此， 式 (4) 化合物适于 作为药物合成中的的注册中间体或注册起始原料。优选的式 (4) 化合物是容易结晶的那 些。 0033 进一步优选的式 (4) 化合物是容易转化成式 (6) 化合物的那些。这种化合物包 说 明 书 CN 102548951 A 5 3/5 页 6 括其中 R1是 C3-C6烷基或苄基的那些。更优选地， 每个 X 是氟 ； R1是叔丁基或苄基 ； R2是甲 基。特别优选的式 (4) 化合物是 2- 乙酰基 -2-( 苄基氧羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚或 2- 乙酰 基 -2-( 叔丁氧基羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚。 0034 2- 乙酰基 -

12、2-( 叔丁氧基羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚因为容易结晶因而特别有利。例 如， 其具有较之类似的 2- 乙酰基 -2-( 苄基氧羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚显著更高的熔点。因 此， 可以从作为试剂的式 (2) 和 (3) 化合物的反应混合物中结晶出 2- 乙酰基 -2-( 叔丁氧 基羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚来进行制备， 其中式 (2) 化合物原位制备但未分离。这样特别有 利， 因为 1， 2- 二 -( 溴甲基 )-4- 氟 - 苯 ( 式 (2) 化合物 ) 是一种强催泪剂。因而， 它的分 离应当避免。 0035 用于制备式 (2) 化合物的优选方法是原位溴化或氯化式 (1)

13、 化合物， 0036 0037 其中 X 和 n 如上所定义。优选地， 每个 X 是氟。优选地， n 是 1。最优选地， 式 (1) 化合物是 3， 4- 二甲基氟苯。 0038 溴化方法是本领域公知的， 其包括使用 N- 溴代琥珀酰亚胺 (NBS)。氯化方法也是 本领域公知的， 其包括 EP0343560 中所述那些。 0039 与从式(2)化合物原位产生式(1)化合物相关的问题在于， 可能产生杂质 ； 例如甲 苯片段的多个甲基中的一个或二者发生过度溴化或氯化或者溴化或氯化不足。 这些杂质可 以与式 (3) 化合物进行反应从而产生副产物。2- 乙酰基 -2-( 叔丁氧基羰基 )-5- 氟 -

14、 二氢 化茚具有高熔点和良好结晶的具体优点在于， 其可以从含有上述副产物的溶液中以结晶形 式、 高纯度地选择性获得。例如， 可以在更宽范围内选择适用于结晶的溶剂， 而无需使用柱 色谱来分离 2- 乙酰基 -2-( 叔丁氧基羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚。 0040 优选地， 在制备式 (4) 化合物的方法中， R1是 C3-C6烷基或苄基。更优选地， 每个 X 是氟， R1是叔丁基或苄基， R2是甲基。 0041 式 (4) 化合物可以通过如下转化成式 (6) 化合物 ： 使片段 -OR1裂解， 然后脱羧化。 片段-OR1可以通过水解或氢化裂解。 水解优选是酸水解。 通常， 水解在升高的温度

15、下实施。 在 R1是 C3-C8烷基的情况下， 水解是优选的。氢化通常利用气态氢和催化剂 ( 例如担载型 钯催化剂 ) 实施。适当的溶剂是 THF。在 R1是苄基的情况下， 氢化是优选的。脱羧化通常 是自发的。 0042 通常， 在制备式 (6) 化合物的方法中， R1是 C3-C6烷基或苄基。更优选地， R1是叔 丁基或苄基， R2是甲基， X 是氟。 0043 式 (4) 化合物的进一步优选应用是， 烷基化式 (6) 化合物从而形成式 (7) 化合物， 0044 说 明 书 CN 102548951 A 6 4/5 页 7 0045 其中 X 和 R2如上所定义， R3是 C1-C12烷基

16、。 0046 烷基化可以例如通过式 (6) 化合物与烷基卤化物 (R3- 卤 ) 在碱的存在下的反应 来实现。例如， 在 tBuOK 的存在下可以使用 R3- 碘化物 (R3I)。 0047 通常， R3是 C1-C6烷基。优选地， R3是乙基。因而， 优选地， 烷基化在 tBuOK 的存在 下通过乙基碘化物 (EtI) 进行。烷基化的适当溶剂是 THF。 0048 通过如下非限制性实施例阐述本发明。 实施例 0049 实施例 1 0050 2- 乙酰基 -2-( 苄基氧羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚 0051 向在 100ml 的甲基乙基甲酮中的 5g 1， 2- 二 -( 溴甲基 )-4

17、- 氟 - 苯中依次添加 14.7g 的碳酸钾和 4.1g 的乙酰乙酸苄基酯。将混合物在环境温度下搅拌 16 小时。添加 100ml 水。将各相分离， 并且将水相用 50ml 的甲基乙基甲酮萃取一次。蒸发合并的有机相， 从而获得 6.2g 油状粗产物。粗产物由冷庚烷结晶并且由冷甲醇结晶。熔点 ： 55。1HNMR ： 2.16ppm(s， 3H) ； 3.50ppm(AB， 2H) ； 3.53ppm(AB， 2H) ； 5.22(s， 2H) ； 6.88ppm(m， 2H) ； 7.12ppm(dd， 1H)7.30-7.42ppm(m， 5H)。 0052 实施例 2 0053 2- 乙

18、酰基 -2-( 叔丁氧基羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚 0054 向在 200ml 的甲基乙基甲酮中的 10g 1， 2- 二 -( 溴甲基 )-4- 氟 - 苯中依次添加 29.4g 的碳酸钾和 6.7g 的乙酰乙酸叔丁酯。将混合物在环境温度下搅拌 16 小时。添加 200ml 水。将各相分离， 并且将水相用 100ml 的甲基乙基甲酮萃取一次。将合并的有机相 用 100ml 的水洗涤一次。蒸发溶剂， 并且向所得油中添加 20ml 的甲醇。在环境温度下搅 拌 1 小时后， 将产物滤出， 用 25ml 的甲醇洗涤， 并干燥。产量 ： 6.2g。熔点 ： 73。1HNMR ： 1.48ppm(

19、s， 9H) ； 2.25ppm(s， 3H) ； 3.44ppm(AB， 2H) ； 3.47(AB， 2H) ； 6.87ppm(m， 2H) ； 7.12ppm(dd， 1H)。 0055 实施例 3 0056 2- 乙酰基 -2-( 叔丁氧基羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚 0057 2- 乙酰基 -2-( 叔丁氧基羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚还从 3， 4- 二甲基氟苯经由粗制 的 1， 2- 二 -( 溴甲基 )-4- 氟 - 苯来制备， 其中粗制的 1， 2- 二 -( 溴甲基 )-4- 氟 - 苯在与 乙酰乙酸叔丁酯反应之前未纯化。这两个步骤的反应条件都与前面描述的相同。在

20、本例， 产物最终由乙醇 / 水结晶。 0058 实施例 4 0059 由 2- 乙酰基 -2-( 叔丁氧基羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚制备 2- 乙酰基 -5- 氟 -2- 二 氢化茚 0060 将 1g 2- 乙酰基 -2-( 叔丁氧基羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚在 10ml 甲酸中的溶液温 说 明 书 CN 102548951 A 7 5/5 页 8 热至 40， 并且在 40下搅拌 2 小时。过程控制显示完全转化成 2- 乙酰基 -5- 氟 -2- 二 氢化茚。添加 20ml 水， 然后通过添加氢氧化钠溶液将 pH 调节至 7。将混合物用每次 40ml 的甲基叔丁基醚 (MTBE

21、) 萃取三次。将有机相用 40ml 的水进行洗涤。蒸发有机相， 从而获 得 0.5g 的油状产物。产物在深层制冷器中凝固。 0061 实施例 5 0062 由 2- 乙酰基 -2-( 苄基氧羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚制备 2- 乙酰基 -5- 氟 -2- 二氢 化茚 0063 将 6g 粗制由 2- 乙酰基 -2-( 苄基氧羰基 )-5- 氟 - 二氢化茚在 60ml THF 中的溶 液中添加 0.6g 的 10 Pd/C(50水湿润 )， 并且在环境压力使氢气鼓泡通过该溶液。2 小 时后， 将混合物温热至 40， 并且继续氢化。分 2 批次 (0.3g 和 0.6g) 添加额外的 Pd/C 催 化剂。在总共 7 小时后， 将催化剂滤出， 并用 18ml 的 THF 进行洗涤。将合并的滤液用 18ml 的半饱和 NaHCO3溶液进行洗涤并用 18ml 的水进行洗涤。蒸发溶剂， 从而得到 1.66g 的油 状粗产物。 说 明 书 CN 102548951 A 8