迷走神经刺激患者选择.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201780032662.9 (22)申请日 2017.03.31 (30)优先权数据 62/317,352 2016.04.01 US 62/318,156 2016.04.04 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2018.11.26 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2017/025476 2017.03.31 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2017/173331 EN 2017.10.05 (71)申请人 理诺珐美国公司 地址 美国德克萨斯州

2、(72)发明人 伊马德里布斯 布鲁斯H肯奈特 克里斯丁亨利 (74)专利代理机构 北京安信方达知识产权代理 有限公司 11262 代理人 张瑞杨明钊 (51)Int.Cl. A61N 1/36(2006.01) A61N 1/365(2006.01) A61N 1/37(2006.01) (54)发明名称 迷走神经刺激患者选择 (57)摘要 一种用于评估患者对接受迷走神经刺激治 疗的适宜性的方法包括： 接收关于患者对接受迷 走神经刺激治疗的适宜性的标准； 控制刺激设备 以向患者的迷走神经提供刺激； 从传感器接收指 示患者对迷走神经的刺激的生理反应的反应数 据； 以及基于标准和患者对刺激的生理反

3、应来确 定患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性。 权利要求书8页 说明书23页 附图9页 CN 109152920 A 2019.01.04 CN 109152920 A 1.一种用于评估患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性的方法， 包括： 接收关于所述患者对接受所述迷走神经刺激治疗的适宜性的标准； 控制刺激设备以向所述患者的迷走神经提供刺激； 从传感器接收指示所述患者对所述迷走神经的所述刺激的生理反应的反应数据； 以及 基于所述标准和所述患者对所述刺激的所述生理反应来确定所述患者对接受所述迷 走神经刺激治疗的适宜性。 2.根据权利要求1所述的方法， 其中， 所述刺激设备包括具有至少一个电极的引线

4、， 所 述电极在血管内定位在靠近所述迷走神经的一部分的静脉的腔内， 其中， 所述刺激设备通 过所述静脉的壁经血管提供所述刺激。 3.根据权利要求2所述的方法， 其中， 所述静脉包括奇静脉， 并且所述迷走神经的所述 部分包括从所述迷走神经分支的心脏束。 4.根据权利要求1所述的方法， 其中， 所述刺激设备包括位于所述患者的身体外部的外 部刺激设备， 并且通过所述患者的皮肤提供所述刺激。 5.根据权利要求4所述的方法， 其中， 所述外部刺激设备包括被配置为围绕所述患者的 耳朵提供耳廓刺激的耳廓刺激设备。 6.根据权利要求1所述的方法， 还包括控制所述刺激设备以根据预定义的刺激协议提 供所述刺激。

5、7.根据权利要求1所述的方法， 还包括在显示设备上提供所述患者对接受所述迷走神 经刺激治疗的适宜性的指示。 8.根据权利要求7所述的方法， 还包括： 接收所述患者的特征； 以及 基于所述标准、 所述患者对所述刺激的所述生理反应和所述患者的所述特征来确定所 述患者对接受所述迷走神经刺激治疗的适宜性。 9.根据权利要求8所述的方法， 其中， 所述患者的适宜性的所述指示包括基于所述生理 反应和所述患者的所述特征相对于所述标准的复合分数。 10.根据权利要求9所述的方法， 其中， 所述特征是使用非侵入性方法来被接收或被测 量中的至少一种情况， 并且其中， 所述特征包括自主神经功能障碍、 心率变异性、

6、炎症、 左心 室射血分数、 脑利钠肽、 现有心脏再同步治疗、 心力衰竭病因、 静息心率、 夜间心率、 健康指 数、 不同步性、 改善潜力、 心力衰竭严重程度或年龄中的至少一个的指示。 11.一种用于评估患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性的方法， 包括： 接收关于患者对接受所述迷走神经刺激治疗的适宜性的标准； 接收所述患者的特征； 以及 基于所述标准和所述患者的所述特征来确定所述患者对接受所述迷走神经刺激治疗 的适宜性。 12.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述特征是使用非侵入性方法来被接收或被测 量中的至少一种情况。 13.根据权利要求11所述的方法， 还包括在显示设备上提供所述患者对

7、接受所述迷走 神经刺激治疗的适宜性的指示。 14.根据权利要求13所述的方法， 其中， 所述患者的适宜性的所述指示包括基于所述患 权利要求书 1/8 页 2 CN 109152920 A 2 者的所述特征相对于所述标准的复合分数。 15.根据权利要求14所述的方法， 还包括使用多个适宜性度量的加权组合来生成所述 复合分数， 其中， 每个适宜性度量基于相应特征相对于相关标准来生成， 并且其中， 所述复 合分数是通过对每个适宜性度量应用权重来生成的。 16.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括所述患者的年龄的指 示， 并且所述标准包括年龄阈值， 其中， 确定所述患者的适宜性

8、包括响应于所述患者的所述 年龄小于所述年龄阈值而确定所述患者的所述年龄适合于所述迷走神经刺激治疗。 17.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括静息心率的指示， 并 且所述标准包括静息心率阈值， 其中， 确定所述患者的适宜性包括响应于所述患者的所述 静息心率大于所述静息心率阈值而确定所述患者的所述静息心率适合于所述迷走神经刺 激治疗， 其中， 所述静息心率阈值为每分钟七十次跳动。 18.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括夜间心率的指示， 并 且所述标准包括夜间心率阈值， 其中， 确定所述患者的适宜性包括响应于所述患者的所述 夜间心率大于所述夜间心

9、率阈值而确定所述患者的所述夜间心率适合于所述迷走神经刺 激治疗。 19.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括心力衰竭病因， 所述 心力衰竭病因包括缺血性心力衰竭或非缺血性心力衰竭的指示， 其中， 确定所述患者的适 宜性包括响应于所述患者的下列情况中的至少一个而确定所述患者适合于所述迷走神经 刺激治疗： (i)患有缺血性心力衰竭或(ii)不患有非缺血性心力衰竭。 20.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括所述患者是否具有现 有心脏再同步治疗(CRT)的指示， 其中， 确定所述患者的适宜性包括响应于所述患者没有现 有CRT而确定所述患者适合于所述迷走

10、神经刺激治疗。 21.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括脑利钠肽(BNP)水平 的指示， 并且所述标准包括BNP阈值， 其中， 确定所述患者的适宜性包括响应于所述患者的 所述BNP水平大于所述BNP阈值而确定所述患者的所述BNP水平适合于所述迷走神经刺激治 疗。 22.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括左心室射血分数(EF) 的指示， 并且所述标准包括EF范围， 其中， 确定所述患者的适宜性包括响应于所述患者的所 述左心室EF在所述EF范围内而确定所述患者的所述左心室EF适合于所述迷走神经刺激治 疗， 其中， 所述EF范围是15至40。 23

11、.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括心率变异性(HRV)的 指示， 并且所述标准包括HRV阈值， 其中， 确定所述患者的适宜性包括响应于所述患者的所 述HRV小于所述HRV阈值而确定所述患者的所述HRV适合于所述迷走神经刺激治疗。 24.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括所述患者是否具有自 主神经功能障碍的指示， 其中， 确定所述患者的适宜性包括响应于所述患者具有自主神经 功能障碍而确定所述患者适合于所述迷走神经刺激治疗。 25.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括炎症水平的指示， 并 且所述标准包括炎症阈值， 其中，

12、 确定所述患者的适宜性包括响应于所述患者的所述炎症 水平大于所述炎症阈值而确定所述患者的所述炎症水平适合于所述迷走神经刺激治疗。 权利要求书 2/8 页 3 CN 109152920 A 3 26.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括健康指数的指示， 并 且所述标准包括健康指数阈值， 其中， 确定所述患者的适宜性包括响应于所述患者的所述 健康指数与所述健康指数阈值的比较而确定所述患者的所述健康指数适合于所述迷走神 经刺激。 27.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括不同步性的指示， 并 且所述标准包括不同步性阈值， 其中， 确定所述患者的适宜性包

13、括响应于所述患者的所述 不同步性与所述不同步性阈值的比较而确定所述患者的所述不同步性适合于所述迷走神 经刺激。 28.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括改善潜力的指示， 并 且所述标准包括改善潜力阈值， 其中， 确定所述患者的适宜性包括响应于所述患者的所述 改善潜力与所述改善潜力阈值的比较而确定所述患者的所述改善潜力适合于所述迷走神 经刺激。 29.根据权利要求11所述的方法， 其中， 所述患者的所述特征包括心力衰竭严重程度的 指示， 并且所述标准包括心力衰竭严重程度阈值， 其中， 确定所述患者的适宜性包括响应于 所述患者的所述心力衰竭严重程度与所述心力衰竭严重程度阈

14、值的比较而确定所述患者 的所述心力衰竭严重程度适合于所述迷走神经刺激。 30.根据权利要求11所述的方法， 还包括： 控制刺激设备以向所述患者的迷走神经提供刺激； 从传感器接收指示所述患者对所述迷走神经的所述刺激的生理反应的反应数据； 以及 基于所述标准、 所述患者对所述刺激的所述生理反应和所述患者的所述特征来确定所 述患者对接受所述迷走神经刺激治疗的适宜性。 31.一种用于评估患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性的方法， 包括： 接收关于患者对接受所述迷走神经刺激治疗的适宜性的标准； 接收所述患者的特征； 将所述特征与所述标准进行比较； 以及 使用所述比较将所述患者分类为多个患者类别中的一个，

15、 其中， 每个患者类别与接受 所述迷走神经刺激治疗的适宜性的不同水平相关联。 32.根据权利要求31所述的方法， 还包括基于所述患者的所述患者类别在显示设备上 提供所述患者对接受所述迷走神经刺激治疗的适宜性的指示。 33.根据权利要求31所述的方法， 其中， 将所述特征与所述标准进行比较包括将所述特 征的值与所述标准的阈值进行比较， 并且其中， 对所述患者进行分类包括： 响应于确定所述值大于所述阈值而将所述患者分类为第一患者类别的成员； 以及 响应于确定所述值小于所述阈值而将所述患者分类为第二患者类别的成员。 34.根据权利要求31所述的方法， 其中， 将所述特征与所述标准进行比较包括将所述特

16、 征的值与所述标准的第一阈值和第二阈值进行比较， 其中， 所述第一阈值大于所述第二阈 值。 35.根据权利要求34所述的方法， 其中， 对所述患者进行分类包括： 响应于确定所述值大于所述第一阈值而确定所述患者在所述迷走神经刺激治疗可能 成功的第一患者类别中； 以及 权利要求书 3/8 页 4 CN 109152920 A 4 响应于确定所述值小于所述第二阈值而确定所述患者在所述迷走神经刺激治疗不太 可能成功的第二患者类别中。 36.根据权利要求35所述的方法， 还包括响应于确定所述值在所述第一阈值和所述第 二阈值之间而确定所述患者在第三患者类别中。 37.根据权利要求34所述的方法， 其中，

17、所述特征包括多个特征， 并且其中， 所述标准包 括多个标准。 38.根据权利要求37所述的方法， 其中， 所述多个特征的值被聚集以确定复合分数， 所 述第一阈值和所述第二阈值是阈值复合分数， 并且所述患者的所述患者类别基于相对于所 述第一阈值和所述第二阈值的所述复合分数。 39.根据权利要求31所述的方法， 其中， 响应于所述特征满足所述标准而向所述特征分 配第一值， 并且其中， 响应于所述特征不满足所述标准而向所述特征分配第二值。 40.一种评估患者对与向所述患者输送刺激能量的电极通信的神经刺激器的植入的适 宜性的方法， 所述方法包括： 观察所述患者的第一特征， 所述第一特征是下列项中的至少

18、一个： (1)所述患者的纽约 心脏协会分类状态、 (2)所述患者的年龄、 (3)所述患者的窦性心律状态、 (4)所述患者的 LVEF状态、 (5)所述患者的左心室舒张末期内径状态、 (6)所述患者的中风或TIA历史状态、 (7)所述患者的神经损伤状态、 (8)所述患者的冠状动脉旁路手术状态、 (9)所述患者的瓣膜 置换或修复状态、 (10)所述患者的主动脉手术或PCI状态、 (11)与急性心肌炎、 限制型心肌 病、 缩窄性心包炎或血流动力学显著的主动脉瓣关闭不全、 主动脉瓣狭窄或二尖瓣狭窄有 关的所述患者的心力衰竭状态、 (12)所述患者的严重的肾衰竭状态、 (13)所述患者的严重 的肝功能衰

19、竭状态、 (14)所述患者的不受控制的糖尿病状态、 (15)所述患者的前右颈外科 手术状态、 (16)所述患者的脑血管疾病状态、 (17)所述患者的恶性肿瘤状态、 (18)所述患者 的先前的颈部放射治疗的状态、 (19)所述患者的右颈动脉狭窄状态、 (20)所述患者的低血 压状态、 (21)所述患者的活动性消化性溃疡疾病或上消化道出血状态的历史、 (22)所述患 者的溃疡状态、 (23)所述患者的肺部疾病状态的历史、 (24)所述患者的哮喘状态、 (25)所述 患者的氧依赖状态、 (26)所述患者的第2度或第3度AV阻滞状态、 (27)未使用起搏器治疗的 所述患者的起搏器指示状态、 (28)所

20、述患者的慢性心房颤动或扑动状态、 (29)与由于慢性 心房颤动或扑动的临床表现而引起的AF有关的住院治疗状态、 (30)所述患者的先天性或后 天性长QT综合征状态、 (31)所述患者的血管迷走神经性晕厥或血管抑制性晕厥状态、 (32) 所述患者的器官移植状态、 (33)所述患者的免疫抑制状态、 (34)所述患者的全身类固醇治 疗状态、 (35)所述患者的贫血状态、 (36)与促红细胞生成素或促红细胞生成素-其他类似试 剂相关的所述患者的治疗状态或(37)所述患者的阻塞性睡眠呼吸暂停状态； 观察所述患者的第二特征， 所述第二特征是下列项中的至少一个： (1)所述患者的自主 神经功能障碍状态、 (

21、2)所述患者的心率变异性(HRV)状态、 (3)所述患者的炎症状态、 (4)所 述患者的射血分数(EF)状态、 (5)所述患者的EF范围状态、 (6)所述患者的脑利钠肽(BNP)状 态、 (7)所述患者的心脏再同步治疗(CRT)状态、 (8)所述患者的心力衰竭病因状态、 (9)所述 患者的静息心率状态、 (10)所述患者的夜间心率状态、 (11)所述患者的年龄、 (12)所述患者 的健康指数、 (13)所述患者的不同步性、 (14)所述患者的改善潜力、 (15)心力衰竭的严重程 度、 (16)所述患者的第一复合分数状态， 其中， 所述第一复合分数从两个或更多个第二特征 权利要求书 4/8 页

22、5 CN 109152920 A 5 得到、 或(17)所述患者的第二复合分数状态， 其中， 所述第二复合分数从至少一个第一特征 和至少一个第二特征得到； 以及 接收与所述患者的所述第二特征相对应的标准， 所述标准涉及所述患者对植入所述神 经刺激器的适宜性。 41.根据权利要求40所述的方法， 还包括： 观察所述患者的第三特征， 同时使所述患者经受输送给所述患者的所述迷走神经的神 经刺激信号， 所述第三特征是下列项中的至少一个： (1)所述患者的心率状态、 (2)所述患者 的心率稳定状态、 (3)所述患者的血压状态、 (4)所述患者的左心室舒张充盈时间状态或(5) 所述患者对刺激的耐受性； 以

23、及 接收与所述患者的所述第三特征相对应的另一标准， 所述另一标准涉及所述患者对植 入所述神经刺激器的适宜性。 42.根据权利要求41所述的方法， 其中， 所述神经刺激信号经由所述患者的血管系统输 送到所述迷走神经。 43.根据权利要求42所述的方法， 其中， 所述神经刺激信号经由所述患者的奇静脉输送 到所述迷走神经。 44.根据权利要求41所述的方法， 其中， 所述神经刺激信号被输送到所述患者的靠近所 述患者的所述迷走神经的组织。 45.根据权利要求40-44中的任一项所述的方法， 其中， 对所述患者的所述第一特征的 所述观察包括对至少两个第一特征的观察。 46.根据权利要求45所述的方法，

24、其中， 对所述患者的所述第一特征的所述观察包括对 至少十个第一特征的观察。 47.根据权利要求46所述的方法， 其中， 对所述患者的所述第一特征的所述观察包括对 至少二十个第一特征的观察。 48.根据权利要求47所述的方法， 其中， 对所述患者的所述第一特征的所述观察包括对 至少三十个第一特征的观察。 49.根据权利要求40-48中的任一项所述的方法， 其中， 对所述患者的所述第二特征的 所述观察包括对至少两个第二特征的观察。 50.根据权利要求49所述的方法， 其中， 对所述患者的所述第二特征的所述观察包括对 至少五个第二特征的观察。 51.根据权利要求50所述的方法， 其中， 对所述患者的

25、所述第二特征的所述观察包括对 至少十个第二特征的观察。 52.根据权利要求41-51中的任一项所述的方法， 其中， 对所述患者的所述第三特征的 所述观察包括对至少两个第三特征的观察。 53.根据权利要求52所述的方法， 其中， 对所述患者的所述第三特征的所述观察包括对 至少三个第三特征的观察。 54.根据权利要求53所述的方法， 其中， 对所述患者的所述第三特征的所述观察包括对 至少四个第三特征的观察。 55.根据权利要求40-54中的任一项所述的方法， 其中， 所述第二特征还由下列项中的 至少一个定义： (1)用压力反射敏感性(BRS)值、 肌肉交感神经活性(MSNA)值、 血液生物标志 权

26、利要求书 5/8 页 6 CN 109152920 A 6 值、 去甲肾上腺素值或乙酰胆碱值中的至少一个来评估所述患者的自主神经功能障碍状 态； (2)用下列项中的至少一个来评估所述患者的HRV状态： (a)包括AVNN值、 SDNN值、 SDANN 值、 SDNNIDX值、 rMSSD值或pNN50值中的至少一个的时域测量或(b)包括VLF值、 LF值、 HF值或 LF/HF值中的至少一个的频域测量； (3)用相应于C反应蛋白(CRP)、 白细胞介素(IL)-1、 IL- 6、 IL-8、 单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)或基质金属蛋白酶(MMP)中的至少一个的血液生物标 志值来评估所述患

27、者的炎症状态； (4)所述患者的EF状态是小于40、 小于35或小于30 中的至少一个的异常低的左心室射血分数； (5)用在低EF值和高EF值之间的左心室射血分 数评估所述患者的EF范围状态， 所述低EF值是15、 20或25中的至少一个， 而所述高EF 值是30、 35或40中的至少一个； (6)由异常高的BNP值的指示或前激素BNP(NT- proBNP)的n端的存在中的至少一个评估所述患者的BNP状态； (7)用现有CRT的存在评估所 述患者的所述CRT状态； (8)用非缺血性心力衰竭的存在评估所述患者的心力衰竭病因状 态； (9)用尽管有OMT但大于70bpm的相对高的静息心率评估所述

28、患者的静息心率状态； 或 (10)由相应于增加的睡眠心率和心率不降中的至少一个的相对高的夜间心率的存在指示 所述患者的夜间心率状态。 56.根据上述权利要求中的任一项所述的方法， 其中， 在产品标签、 产品手册、 网站或媒 体设备中的至少一个上提供所述标准或所述另一标准中的至少一个。 57.一种被配置为治疗患者的心力衰竭状况的医疗设备， 所述医疗设备包括： 产生刺激能量的可植入神经刺激器； 与所述神经刺激器通信的电极； 以及 与所述可植入神经刺激器相关的指令， 其中， 所述指令描述所述患者的第一特征， 所述第一特征是下列项中的至少一个： (1) 所述患者的纽约心脏协会分类状态、 (2)所述患者

29、的年龄、 (3)所述患者的窦性心律状态、 (4)所述患者的LVEF状态、 (5)所述患者的左心室舒张末期内径状态、 (6)所述患者的中风或 TIA历史状态、 (7)所述患者的神经损伤状态、 (8)所述患者的冠状动脉旁路手术状态、 (9)所 述患者的瓣膜置换或修复状态、 (10)所述患者的主动脉手术或PCI状态、 (11)与急性心肌 炎、 限制型心肌病、 缩窄性心包炎或血流动力学显著的主动脉瓣关闭不全、 主动脉瓣狭窄或 二尖瓣狭窄有关的所述患者的心力衰竭状态、 (12)所述患者的严重的肾衰竭状态、 (13)所 述患者的严重的肝功能衰竭状态、 (14)所述患者的不受控制的糖尿病状态、 (15)所述

30、患者 的前右颈外科手术状态、 (16)所述患者的脑血管疾病状态、 (17)所述患者的恶性肿瘤状态、 (18)所述患者的先前的颈部放射治疗的状态、 (19)所述患者的右颈动脉狭窄状态、 (20)所 述患者的低血压状态、 (21)所述患者的活动性消化性溃疡疾病或上消化道出血状态的历 史、 (22)所述患者的溃疡状态、 (23)所述患者的肺部疾病状态的历史、 (24)所述患者的哮喘 状态、 (25)所述患者的氧依赖状态、 (26)所述患者的第2度或第3度AV阻滞状态、 (27)未使用 起搏器治疗的所述患者的起搏器指示状态、 (28)所述患者的慢性心房颤动或扑动状态、 (29)与由于慢性心房颤动或扑动

31、的临床表现而引起的AF有关的住院治疗状态、 (30)所述患 者的先天性或后天性长QT综合征状态、 (31)所述患者的血管迷走神经性晕厥或血管抑制性 晕厥状态、 (32)所述患者的器官移植状态、 (33)所述患者的免疫抑制状态、 (34)所述患者的 全身类固醇治疗状态、 (35)所述患者的贫血状态、 (36)与促红细胞生成素或促红细胞生成 素-其他类似试剂相关的所述患者的治疗状态或(37)所述患者的阻塞性睡眠呼吸暂停状 权利要求书 6/8 页 7 CN 109152920 A 7 态， 其中， 所述指令还描述所述患者的第二特征， 所述第二特征是下列项中的至少一个： (1)所述患者的自主神经功能障

32、碍状态、 (2)所述患者的心率变异性(HRV)状态、 (3)所述患 者的炎症状态、 (4)所述患者的射血分数(EF)状态、 (5)所述患者的EF范围状态、 (6)所述患 者的脑利钠肽(BNP)状态、 (7)所述患者的心脏再同步治疗(CRT)状态、 (8)所述患者的心力 衰竭病因状态、 (9)所述患者的静息心率状态、 (10)所述患者的夜间心率状态、 (11)所述患 者的年龄、 (12)所述患者的健康指数、 (13)所述患者的不同步性、 (14)所述患者的改善潜 力、 (15)心力衰竭的严重程度、 (13)所述患者的第一复合分数状态， 其中， 所述第一复合分 数从两个或更多个第二特征得到、 或(

33、14)所述患者的第二复合分数状态， 其中， 所述第二复 合分数从至少一个第一特征和至少一个第二特征得到， 以及 其中， 所述指令包括与所述患者的所述第二特征相对应的标准， 所述标准涉及所述患 者对植入所述神经刺激器的适宜性。 58.根据权利要求57所述的设备， 还包括： 其中， 所述指令还描述所述患者的第三特征， 同时使所述患者经受输送给所述患者的 所述迷走神经的神经刺激信号， 所述第三特征是下列项中的至少一个： (1)所述患者的心率 状态、 (2)所述患者的心率稳定状态、 (3)所述患者的血压状态、 (4)所述患者的左心室舒张 充盈时间状态或(5)所述患者对刺激的耐受性， 以及 其中， 所述

34、指令还包括与所述患者的所述第三特征相对应的另一标准， 所述另一标准 涉及所述患者对植入所述神经刺激器的适宜性。 59.根据权利要求58所述的设备， 其中， 所述神经刺激信号经由所述患者的血管系统输 送到所述迷走神经。 60.根据权利要求59所述的设备， 其中， 所述神经刺激信号经由所述患者的奇静脉输送 到所述迷走神经。 61.根据权利要求58所述的设备， 其中， 所述神经刺激信号被输送到所述患者的靠近所 述患者的所述迷走神经的组织。 62.根据权利要求57-61中的任一项所述的设备， 其中， 关于所述患者的所述第一特征 的所述指令涉及至少两个第一特征。 63.根据权利要求62所述的设备， 其中

35、， 关于所述患者的所述第一特征的所述指令涉及 至少十个第一特征。 64.根据权利要求63所述的设备， 其中， 关于所述患者的所述第一特征的所述指令涉及 至少二十个第一特征。 65.根据权利要求64所述的设备， 其中， 关于所述患者的所述第一特征的所述指令涉及 至少三十个第一特征。 66.根据权利要求57-65中的任一项所述的设备， 其中， 关于所述患者的所述第二特征 的所述指令涉及至少两个第二特征。 67.根据权利要求64所述的设备， 其中， 关于所述患者的所述第二特征的所述指令涉及 至少五个第二特征。 68.根据权利要求67所述的设备， 其中， 关于所述患者的所述第二特征的所述指令涉及 至少

36、十个第二特征。 权利要求书 7/8 页 8 CN 109152920 A 8 69.根据权利要求61-68中的任一项所述的设备， 其中， 关于所述患者的所述第三特征 的所述指令涉及至少两个第三特征。 70.根据权利要求69所述的设备， 其中， 关于所述患者的所述第三特征的所述指令涉及 至少三个第三特征。 71.根据权利要求70所述的设备， 其中， 关于所述患者的所述第三特征的所述指令涉及 至少四个第三特征。 72.根据权利要求57-71中的任一项所述的设备， 其中， 所述第二特征还由下列项中的 至少一个定义： (1)用压力反射敏感性(BRS)值、 肌肉交感神经活性(MSNA)值、 血液生物标志

37、 值、 去甲肾上腺素值或乙酰胆碱值中的至少一个来评估所述患者的自主神经功能障碍状 态； (2)用下列项中的至少一个来评估所述患者的HRV状态： (a)包括AVNN值、 SDNN值、 SDANN 值、 SDNNIDX值、 rMSSD值或pNN50值中的至少一个的时域测量或(b)包括VLF值、 LF值、 HF值或 LF/HF值中的至少一个的频域测量； (3)用相应于C反应蛋白(CRP)、 白细胞介素(IL)-1、 IL- 6、 IL-8、 单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)或基质金属蛋白酶(MMP)中的至少一个的血液生物标 志值来评估所述患者的炎症状态； (4)所述患者的EF状态是小于40、 小于

38、35或小于30 中的至少一个的异常低的左心室射血分数； (5)用在低EF值和高EF值之间的左心室射血分 数评估所述患者的EF范围状态， 所述低EF值是15、 20或25中的至少一个， 而所述高EF 值是30、 35或40中的至少一个； (6)由异常高的BNP值的指示或前激素BNP(NT- proBNP)的n端的存在中的至少一个评估所述患者的BNP状态； (7)用现有CRT的存在评估所 述患者的所述CRT状态； (8)用非缺血性心力衰竭的存在评估所述患者的心力衰竭病因状 态； (9)用尽管有OMT但大于70bpm的相对高的静息心率评估所述患者的静息心率状态； (10) 由相应于增加的睡眠心率和心

39、率不降中的至少一个的相对高的夜间心率的存在指示所述 患者的夜间心率状态； (11)基于下列项中的至少一个评估所述患者的健康指数： (a)所述患 者的物理活动的水平、 (b)所述患者的BMI或(c)自从所述患者的心力衰竭状况的初始诊断 以来的时间； (12)由下列项中的至少一个评估不同步性： (a)所述患者的QRS波群持续时间、 (b)所述患者的LVPEI或(c)所述患者的RVPEI； (13)由下列项中的至少一个评估所述患者的 潜在改善的评估： (a)静息心率、 (b)HRV、 (c)压力反射敏感性或(d)心率恢复； 或(14)由下列 项中的至少一个评估心力衰竭的严重程度： (a)所述患者的当

40、前心力衰竭类别、 (b)所述患 者已经诊断出心力衰竭状况的持续时间或(c)心力衰竭的严重程度正在增加的速率。 73.根据上述权利要求中的任一项所述的设备， 其中， 在产品标签、 产品手册、 网站或媒 体设备中的至少一个上提供所述标准或所述另一标准中的至少一个。 权利要求书 8/8 页 9 CN 109152920 A 9 迷走神经刺激患者选择 0001 相关专利申请的交叉引用 0002 本申请要求2016年4月1日提交的美国临时专利申请号62/317,352和2016年4月4 日提交的美国临时专利申请号62/318,156的优先权和利益， 这两个专利申请特此通过引用 被全部并入。 0003 背

41、景 0004 充血性心力衰竭(CHF)是一种进行性和身体衰弱的慢性疾病， 其中心脏不能够提 供足够的血液流量来满足身体的需要。 病理上， CHF特征在于伴有受损的动脉和心肺压力反 射功能和减少的迷走神经活动的升高的神经兴奋状态。 CHF由心功能不全引发， 心功能不全 触发交感肾上腺(交感)神经和肾素-血管紧张素-醛固酮荷尔蒙系统的代偿性激活。 最初， 这些机制帮助心脏补偿恶化的泵送功能， 然而随着时间的推移， 驱使过度的交感神经激活 和增加的心率促进进行性左心室功能紊乱和有害的重塑。 0005 慢性心功能不全源于交感和副交感神经系统的自主失衡， 如果保持未治疗， 该自 主失衡导致心律失常发射，

42、 包括心动过缓、 逐渐恶化的心功能和最终死亡。 用于管理慢性心 功能不全的当前护理标准要求药理剂包括利尿剂、 血管紧张素转换酶抑制剂、 血管紧 张素受体阻断剂、 -受体阻断剂和醛固酮拮抗剂处方以及饮食和生活方式的改变。 然 而， 这些措施的有效性仅仅是治标的， 不是有治病效力的， 而且患者常常由于疾病进展而遭 受副作用和同病， 例如肺水肿、 睡眠呼吸暂停和心肌缺血。 0006 心脏再同步化治疗(CRT)最近已对具有受损的收缩功能的那些慢性心功能不全患 者变得可用。 CRT通过协调的双心室起搏来恢复同步心跳， 双心室起搏有助于改善收缩性心 脏性能。 然而， CRT仅解决收缩功能不全， 且限于展示

43、宽QRS波群(机械不同步)和减小的左心 室射血分数的患者。 0007 神经刺激已经被提议作为对慢性心功能不全的补充治疗， 其直接解决基础自主神 经系统失衡， 而不是缓解症状或直接起搏心肌。 在交感神经系统和副交感神经系统的元件 内和当中的活动通过对由越过细胞膜流动的离子电流介导的关键生物过程施加高分辨率 控制来调节心血管功能。 累积地， 在健康人身上， 这些生物过程的自主调节导致心率的稳定 体内平衡和正常的收缩性能。 然而， 当疾病过程扰乱自主功能时， 体内平衡丧失， 且心血管 功能退化； 因此， 收缩性能变得次优， 且心率调节以产生正反馈回路的方式被扭曲， 正反馈 回路促进慢性心功能不全的发

44、展并最终冒CHF的风险。 神经刺激可以通过电气地调节选择 的迷走神经纤维凭借对过度神经激活的抑制来打破正反馈回路。 电调节可能有助于改善心 脏机械功能， 并降低心脏的内在神经系统在慢性自主神经系统失衡期间诱发房性和室性心 律失常(包括心动过缓)的倾向。 0008 迷走神经刺激(VNS)目前仅被批准用于耐药性癫痫和抑郁症的临床治疗， 尽管VNS 已经被提议作为CHF的长期治疗。 然而， VNS的功效可能从一个患者到另一患者改变， 使得 VNS可能积极地影响一些患者， 而最低限度地或甚至不利地影响其他患者。 0009 概述 0010 一个实施例涉及一种用于评估患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性的方

45、法。 该 说明书 1/23 页 10 CN 109152920 A 10 方法包括接收关于患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性的标准； 控制刺激设备以向患者 的迷走神经提供刺激； 从传感器接收指示患者对迷走神经的刺激的生理反应的反应数据； 以及基于标准和患者对刺激的生理反应来确定患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性。 0011 另一实施例涉及一种用于评估患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性的方法。 该 方法包括接收关于患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性的标准； 接收患者的特征； 以及 基于标准和患者的特征来确定患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性。 0012 又一实施例涉及一种用于评估患者对接受迷走神

46、经刺激治疗的适宜性的方法。 该 方法包括接收关于患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性的标准； 接收患者的特征； 基于 该特征相对于标准来确定特征的值； 以及基于相对于功效映射(efficacy mapping)的值来 确定患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性， 其中功效映射包括阈值。 0013 前述概述仅是说明性的， 且并没有以任何方式被规定为限制性的。 除了上述说明 性方面、 实施例和特征之外， 通过参考附图和下面的详细描述， 另外的方面、 实施例和特征 将变得明显。 0014 附图简述 0015 从参考附图做出的本发明的优选实施例的下面的详细描述中， 本发明的另外的特 征、 特性和优点将对本领

47、域中的普通技术人员变得明显， 其中相似的参考符号表示相似的 元件， 以及其中： 0016 图1是根据示例性实施例的具有神经刺激器和引线的神经刺激设备的图示； 0017 图2是根据示例性实施例的图1的神经刺激设备的示意性框图； 0018 图3A是根据示例性实施例的植入患者体内以直接向迷走神经提供迷走神经刺激 的图1的神经刺激设备的图示； 0019 图3B是根据示例性实施例的植入患者体内以通过静脉系统在血管内向迷走神经 提供迷走神经刺激的图1的神经刺激设备的图示； 0020 图3C是根据示例性实施例的位于患者的身体外部以提供迷走神经刺激的图1的神 经刺激设备的图示； 0021 图4A是根据示例性实

48、施例的迷走神经的图示； 0022 图4B是根据示例性实施例的位于患者的静脉内以提供血管内迷走神经刺激的图1 的引线的图示； 0023 图5是示出根据示例性实施例的迷走神经刺激刺激分析系统的示意性框图； 0024 图6是根据示例性实施例的用于评估患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性的方 法的流程图； 以及 0025 图7是根据另一示例性实施例的用于评估患者对接受迷走神经刺激治疗的适宜性 的方法的流程图。 0026 详细描述 0027 现在将参考某些示例和实施例描述本公开的各个方面， 这些示例和实施例旨在说 明而不是限制本公开。 0028 在本公开中没有什么意欲暗示所公开的实施例的任何特定特征或特性

49、是必要的。 保护范围由跟随本描述的权利要求而不是由本文描述的任何特定实施例限定。 在转到详细 示出示例实施方式的附图之前， 应当理解， 本申请不限于在描述中阐述或在附图中示出的 说明书 2/23 页 11 CN 109152920 A 11 细节或方法。 还应当理解， 术语仅用于描述的目的， 且不应被视为限制性的。 0029 总体上参考附图， 本公开涉及用于识别与VNS的使用兼容和/或不兼容的患者以治 疗和/或降低经历心力衰竭的可能性的装置、 系统和方法。 心力衰竭是一种具有暗示作为支 持生理循环的泵的心脏的损伤的症状和体征的复杂的临床综合征， 该损伤可能由心脏的结 构和/或功能异常引起。 心力衰竭的盛行很普遍， 影响了大约1-2的总人口。 尽管有在治疗 策略方面的最近进步， 但进行性心力衰竭的管理继续保持是一项重大挑战。 0030 心力衰竭的病理生理学特征在于血液动力学异常， 其随着交感神经系统的交感神 经活性的增加和副交感神经系统的迷走神经活动的退出而导致神经激素激活和自主失衡。 交感神经系统涉及具有正性变力效应(例如心率增加以维持心输出量等)和正性肌力效应 (例如通过去甲肾上腺素刺激的心肌收缩力增加等)的循环荷尔蒙。 交感神经系统的增加的 活动(例如能量成本等)可能导致心肌缺血(例如， 因为心肌氧摄取也增加， 等等)和/或室性 心律失常的更高风