厌氧血液储存和病原体失活方法.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201780031963.X (22)申请日 2017.05.25 (30)优先权数据 62/342,756 2016.05.27 US 62/445,081 2017.01.11 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2018.11.23 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2017/034410 2017.05.25 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2017/205590 EN 2017.11.30 (71)申请人 新健康科学股份有限公司 地址 美国马萨

2、诸塞州 (72)发明人 塞缪尔O索韦米莫-科克尔 杰弗里萨顿 吉田达郎 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 郑斌 彭鲲鹏 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2006.01) A61L 2/00(2006.01) (54)发明名称 厌氧血液储存和病原体失活方法 (57)摘要 一种在病原体储存期间减少血液溶解和微 粒形成的方法。 氧气减少的血液组合物包含具有 降低的溶血作用的SAGM和核黄素。 氧气减少的血 液组合物包含具有减少的微粒的SAGM和核黄素。 氧气和病原体减少的血液组合物包含具有降低 的溶血作用的CPAD和核黄素。 氧气和病原体减少 的

3、血液组合物包含具有减少的微粒的SAGM和核 黄素。 权利要求书3页 说明书27页 附图12页 CN 109195632 A 2019.01.11 CN 109195632 A 1.一种减少具有减少的溶血的血液病原体方法， 包括： 从血液产品中除去氧气以制备氧气减少的血液制品； 从所述血液产品中减少血液病原体包括： 添加核黄素至终浓度为40至60 M； 和 使用265-400nm之间的紫外光辐射含有所述核黄素的血液产品。 2.权利要求1所述的方法， 还包括在厌氧条件下储存所述氧气减少病原体减少的血液 产品。 3.权利要求1所述的方法， 还包括从所述血液产品中减少二氧化碳。 4.权利要求1所述的方

4、法， 其中溶血在14天时小于0.2， 在21天时小于0.4， 在28天 时小于0.5， 在35天时小于0.8， 或在42天时小于1.2。 5.权利要求1所述的方法， 其中所述血液产品是全血或白细胞减少的全血。 6.权利要求1所述的方法， 其中含有所述核黄素的血液产品是氧气减少的血液制品。 7.权利要求1所述的方法， 其中所述血液产品是在抗凝剂溶液柠檬酸盐磷酸盐葡萄糖 (CPD)、 柠檬酸盐磷酸盐双葡萄糖(CP2D)或柠檬酸盐磷酸盐右旋糖腺嘌呤(CPDA1)中收集。 8.权利要求1所述的方法， 其中所述氧气减少病原体减少的血液产品是全血、 白细胞减 少的全血、 或包装红细胞。 9.一种减少具有减

5、少的微粒形成的血液病原体的方法， 包括： 从血液产品中除去氧气以制备氧气减少的血液制品； 从所述血液产品中减少血液病原体包括： 添加核黄素至浓度为40至60 M； 和 使用265-400nm的紫外光辐射含有所述核黄素的血液产品。 10.权利要求9所述的方法， 还包括在厌氧条件下储存所述氧气减少病原体减少的血液 产品。 11.权利要求9所述的方法， 还包括从所述血液产品中减少二氧化碳。 12.权利要求11所述的方法， 还包括在厌氧和二氧化碳减少的条件下储存所述氧气减 少病原体减少的血液产品。 13.权利要求9所述的方法， 其中相对于在氧气存在下处理的样品， 微粒的数量在第14 天减少至少两倍，

6、在第21天减少至少2倍， 或者在42天减少至少2倍。 14.权利要求9所述的方法， 其中相对于在氧气存在下处理的样品， 微粒的数量在14天 时减少至少5倍， 在21天时减少至少5倍， 或者在42天时减少至少5倍。 15.权利要求9所述的方法， 其中所述核黄素浓度为约50 M。 16.权利要求9所述的方法， 其中所述血液产品是在柠檬酸盐磷酸盐葡萄糖(CPD)、 柠檬 酸盐磷酸盐双葡萄糖(CP2D)或柠檬酸盐磷酸盐右旋糖腺嘌呤(CPDA1)中收集。 17.权利要求9所述的方法， 其中所述血液产品是全血或白细胞减少的全血。 18.权利要求9所述的方法， 其中所述氧气减少病原体减少的血液产品是全血、

7、白细胞 减少的全血、 或包装红细胞。 19.氧气减少的全血， 包括在CPD中收集的全血， 具有400至60 M的核黄素， 氧饱和度 (SO2)小于25， 并且在37具有90mmHg或更低的pCO2， 其中所述氧气减少的全血已经使用 265至400nm之间的UV光辐射。 权 利 要 求 书 1/3 页 2 CN 109195632 A 2 20.权利要求19所述的氧气减少的全血， 其中所述pCO2在37为5至90mmHg。 21.权利要求19所述的氧气减少的全血， 其中所述pCO2在37为70mmHg。 22.氧气和二氧化碳减少的全血， 包括在CPD中收集的全血， 具有400至60 M的核黄素，

8、 具有小于25的氧饱和度(SO2)， 并且在37具有20mmHg或更低的pCO2， 其中所述氧气减少 的全血已经使用265至400nm之间的UV光辐射。 23.权利要求19所述的氧气和二氧化碳减少的全血， 其中所述pCO2在37为5至 20mmHg。 24.权利要求19所述的氧气减少的全血， 其中所述pCO2在37为5mmHg。 25.权利要求19所述的氧气减少的全血， 其中所述辐射包括3.2至7.0J/cm2的UV剂量。 26.一种减少溶血的血液病原体减少方法， 包括： 从血液产品中除去氧气以制备氧气减少的血液制品； 从所述氧气减少的血液制品中减少血液病原体包括： 添加S-303至终浓度为0

9、.2mM； 和 添加GSH至终浓度为2至20mM。 27.权利要求26所述的方法， 还包括在厌氧条件下储存所述氧气减少病原体减少的血 液产品。 28.权利要求26所述的方法， 还包括从所述血液产品中减少二氧化碳。 29.权利要求26所述的方法， 其中所述血液产品是全血、 白细胞减少的全血、 或包装红 细胞。 30.权利要求26所述的方法， 还包括在所述添加S-303后离心所述血液产品。 31.权利要求30所述的方法， 还包括在所述离心后在具有酸性pH的添加剂溶液中混合。 32.一种减少具有减少的微粒形成的血液病原体的方法， 包括： 从血液产品中除去氧气以制备氧气减少的血液制品； 从所述血液产品

10、中减少血液病原体包括： 添加S-303至终浓度为0.2mM； 和 添加GSH至终浓度为2至20mM。 33.权利要求32所述的方法， 还包括在厌氧条件下储存所述氧气减少病原体减少的血 液产品。 34.权利要求32所述的方法， 还包括从所述血液产品中减少二氧化碳。 35.权利要求32所述的方法， 其中所述血液产品是全血、 白细胞减少的全血、 或包装红 细胞。 36.权利要求32所述的方法， 还包括在所述添加S-303后离心所述血液产品。 37.权利要求36所述的方法， 还包括在所述离心后在具有酸性pH的添加剂溶液中混合。 38.氧气减少的红细胞， 具有最终浓度约为0.2mM的S-303， 其氧饱

11、和度(SO2)小于25， 并且在37下的pCO2为90mmHg或更低。 39.权利要求38所述的氧气减少的红细胞， 还包括最终浓度为约2至20mM的GSH。 40.权利要求38所述的氧气减少的红细胞， 还包括改进选自包括全血细胞计数(CBC)、 残留病原体浓度、 溶血百分比、 ATP、 2， 3-DPG、 可变形性、 微粒形成、 SO2和S-303的分解动 力学的组中的至少两个参数。 权 利 要 求 书 2/3 页 3 CN 109195632 A 3 41.权利要求40所述的方法， 其中所述溶血百分比低于0.8。 42.权利要求40所述的方法， 其中所述可变形性与病原体灭活的含氧血液相比增加

12、大 于10。 43.权利要求40所述的方法， 其中所述ATP与病原体灭活的含氧血液相比增加大于 10。 44.权利要求40所述的方法， 其中2， 3-DPG与病毒体灭活的含氧血液相比在储存至少一 周后增加大于10。 45.权利要求40所述的方法， 其中所述微粒形成与病毒体灭活的含氧血液相比在储存 至少一周后减少大于4倍。 46.一种提高红细胞中S-303的病原体灭活效力的方法， 包括： 从红细胞中除去氧气以制备氧气减少的血液制品； 添加S-303至终浓度为0.2mM； 和 添加GSH至终浓度为2至20mM。 47.权利要求46所述的方法， 还包括从所述血液产品中减少二氧化碳。 权 利 要 求

13、书 3/3 页 4 CN 109195632 A 4 厌氧血液储存和病原体失活方法 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请要求2016年5月27日提交的美国临时申请No.62/342,756和2017年1月11日 提交的美国临时申请No.62/445,081的优先权。 所有上述申请通过引用整体并入本文。 技术领域 0003 本公开涉及用于改善用于输血医学的血液和血液产品的质量和安全性的方法。 背景技术 0004 血液和血液成分用于输血是目前医学中的常见做法， 但是对于暴露于免疫原性和 致病性污染物的潜在可能性给患者带来风险。 将收集的血液和血液成分储存长达数周的做 法加剧了这种风险。

14、通常通过过滤处理全血以除去白细胞(白细胞减少)， 然后离心以分离 血浆、 血小板和红细胞的3种主要血液成分。 然后将白细胞减少的包装红细胞(LRpRBC)悬浮 在添加剂溶液中， 例如美国的AS-1AS-3AS-5和AS-7 或欧盟的SAGGM或PAGGSM， 以延长冷藏期间的存储寿命长达42天。 血浆通常在 静脉切开和分离后24小时内冷冻( “新鲜冷冻血浆” -FFP或FP24)。 FFP在使用前解冻， 必须 在解冻后5天内使用。 通过单采血液成分术或通过汇集从多个全血单位分离的PLT级分来收 集血小板(PLT)。 通过单采血液成分术收集的PLT通常悬浮在添加剂溶液中， 例如欧盟(尚未 在美国

15、)的PAS-C或PAS-FPLT在室温下保持搅拌以防止PLT活化， 并且必须在收集后5至7天内使用。 虽然由于储存条件， 所有血液成分都易受供体病毒和细 菌污染， 但PLT比其他血液成分更容易受到细菌污染和增殖的影响。 0005 本领域的最新进展已经提供了通过利用UV光在储存之前用光敏剂照射血液成分 来灭活细菌和病毒病原体(参见例如基于补骨脂素的系统、 基于核黄素的 系统)， 也没有光敏剂( UV-Platelet系统)。 这些系统交联 并灭活致病物种中的DNA， 从而降低它们对患者造成的风险。系统使用氨托 沙林HCl(一种合成的补骨脂素)和UV-A光， 以3J/cm2的辐射照射交联以交联病原

16、体DNA， 并 在处理后去除或减少残留的氨托沙林和光产物。系统使用核黄素和位于313nm附 近的UV光来靶向核黄素-核苷酸复合物的吸收。 没有光敏剂的系统通常使用254nm的UV-C 光。 一些光敏剂和光产物在这些系统中的长期影响仍有待确定。 0006 本领域的其他进步包括使用S-303(Cerus Corporation、 Concord、 CA)， 一种基于 奎纳克芥子气的烷基化剂， 其包括易碎的锚定基团、 交联核酸并灭活感染性细菌和其他病 原体(参见Henschler等人 “Development of the S-303pathogen inactivation technology

17、for red blood cell concentrates， ” Transfus Med Hemother 38： 33-42 (2011)( “Henschler 2011” )。 不受理论限制， 认为有两种反应形成S-303病原体灭活过程 的基础。 第一反应是通过与S-303分子反应形成共价DNA和RNA加合物。 该第一反应在约30分 钟内完成。 第二反应是将过量的S-303降解为毒性较小的副产物S-300。 该分解与加合物反 说 明 书 1/27 页 5 CN 109195632 A 5 应同时发生， 并在16-18小时内完成。 0007 虽然不限于任何特定理论， 但认为与S-30

18、3形成共价DNA和RNA加合物是基于分子 与核酸聚合物(例如DNA或RNA)的嵌入。 如目前所理解的， 当将S-303加入到RBC中时， 由于其 两亲性特征， 它迅速(在数秒至数分钟内)通过膜， 包括细胞和病毒包膜的膜， 并插入核酸的 螺旋区域。 假设分子上易碎锚的存在通过分子上带正电的胺基吸引DNA或RNA的核酸链中的 负电荷而有助于插入过程。 紧密接近的S-303分子允许快速发生热环加成反应， 将S-303分 子共价键合到DNA或RNA上。 据信共价连接阻止了复制或翻译过程的发生， 并进一步阻止了 其他病原体的产生。 在形成共价加合物的过程中， 通过水解除去易碎锚， 产生毒性较小的化 合物

19、S-300。 0008 S-303自发分解为毒性较低的S300是病原体灭活过程中的第二反应。 通常将过量 的S-303(约0.2mM)加入到RBC中以提供足够的试剂以与样品中的所有DNA和RNA完全反应。 但是， S-303是一种有毒化合物， 因此为了安全地输送所得产品， 必须除去残留的S-303。 在 Cerus病原体灭活过程中， 这主要通过使S-303降解为S-300(一种毒性显着较低的化合物) 来实现。 降解过程通过水解发生； 当S-303试剂最初与RBC混合时， S-303的水解由pH从低变 高到高触发。 残留S-303的分解动力学在高于10nM/L的浓度下快速， 半衰期为约20分钟。

20、 0009 如目前所理解的， S-303还具有与RBC单元中的其他亲核试剂反应的潜力， 包括诸 如磷酸盐、 水和诸如蛋白质的大分子的小分子。 虽然不限于任何特定理论， 但为了减少与蛋 白质的这些非特异性相互作用， 在病原体灭活过程中将20mM谷胱甘肽(GSH)同时添加到RBC 中。 (见Henschler2011)。 谷胱甘肽(GSH)是天然存在的抗氧化剂， 存在于大多数细胞中， 细 胞内浓度为约5mM。 如目前所理解的， GSH仅在细胞外血浆空间中分布， 而S-303在膜上扩散 并在细胞内外平衡。 这允许GSH淬灭S-303的细胞外反应而对病原体灭活没有显着影响(参 见Olcina等人的Hy

21、poxia and the DNA damage response.Hypoxia and Cancer in Cancer Drug Discovery andDevelopment 2014； Chapter 2： 21-30； Melillo G(ed)。 0010 本领域的最新进展还包括在添加剂溶液中使用厌氧储存的包装红细胞以减少通 常与使用较老血液相关的储存损伤的量(参见Bitensky等人， US 5,789,152； Bitensky等 人， US 6,162,396； 和Bitensky等人， US 8,071,282)。 这些储存损伤被认为是源于在没有循 环系统的正常生理环境

22、的情况下储存血液所产生的代谢过程和副产物， 并且去除或减少储 存的血液中的有效氧可减少储存期间红细胞内有害氧化物质的产生。 0011 溶血被认为是血液质量和安全性的重要指标。 在储存期间， 溶血水平随着时间的 推移而增加， 并且游离血红蛋白的存在表明血液已经超过其保质期。 由此， 制定了法规和指 南， 限制了可用于输血的血液产品单元的可接受存储时间。 溶血对血液安全的重要性使欧 洲在必须丢弃血液之前设定了0.8的上限。 FDA建议溶血水平不超过1.0。 因此， 减少溶 血的方法延长了血液的安全保质期， 降低了成本并增加了血液可用性。 0012 存储的血液健康和安全性的另一个指标是微粒。 参见C

23、ognasse等人，“The role of microparticles in inflammation and transfusion： A concise review， ” Transfus.Apher.Sci.53(2)： 159-167(2015)。 微粒(Mps)由红细胞、 白细胞、 血小板和内皮 细胞产生。 认为微粒是由于正常的生理学、 细胞凋亡或细胞损伤而产生的。 通常， 它们被描 述为小于1000nm的颗粒。 较低的范围有时表示为50nm， 但没有关于下限的明确定义或一致。 通常， 流式细胞仪结合荧光表面抗体用于定量， 但是没有普遍接受的MP测量方法， 并且测量 说 明 书

24、 2/27 页 6 CN 109195632 A 6 可取决于所使用的仪器。 参见Poncelet等人 “Tips and tricks for flow cytometry- based analysis and counting of microparticles， ” Transfus.Apher.Sci.53(2)： 110- 126(2015)。 Mps的组成反映了衍生它们的亲本细胞， 尽管在所得MP的表面上仅包括或暴露 选择的分子。 一些MP被认为是高度血栓形成的(尤其是血小板来源的MP)。 通常， 储存的RBC 组分中的Mp对接受者有害， 作为免疫调节、 高凝血、 一氧化氮清除(

25、血液灌注不良)或同种异 体免疫的发展的来源。 因此， 导致微粒水平降低的方法提供了改善的储存血液健康和安全 性。 0013 在这里， 我们证明， 当处理血液产品以减少致病病毒、 细菌和多细胞寄生虫并减少 白细胞时， 全血中的氧气减少可以显着减少溶血量和微粒产生量。 本说明书中提供的方法 通过减少溶血来延长病原体减少的血液产品的使用寿命。 0014 已开发出血液和血液产品的病原体灭活以提高其安全性。 虽然可以灭活各种细 菌、 病毒和寄生虫， 但研究表明它对血液成分有负面影响。 目前， 血浆和血小板浓缩物可用 病原体灭活系统治疗； 然而， 红细胞治疗仍在开发中。 捐献后全血的病原体灭活将提供以下

26、优点： 所有衍生的产物都是病原体灭活以及残留白细胞的破坏。 然而， 最近的研究表明， 与 未经处理的研究组相比， 使用核黄素/紫外线技术(Mirasol， TerumoBCT)从全血照射得到的 红细胞质量显着降低， 如果它需要缩短的话。 在标准储存条件下的保质期。 这些分析的标志 是溶血的加速发展， 在血库储存的第30天达到目前的接受水平0.8。 在UV照射期间产生活 性氧(ROS)是溶血的原因之一。 0015 在这里， 我们证明使用Mirasol系统在治疗病原体之前减少全血中的氧气可以改 善血液质量。 设计用于去除全血和红细胞浓缩物中的氧气与病原体减少相结合的 HemanextTM系统(新健

27、康科学)与在非氧气减少条件下的病原体减少相比导致改善的红细胞 质量。 HemanextTM处理结合Mirasol病原体减少处理导致在氧气减少的条件下储存42天后血 液溶血小于0.8。 0016 发明概述 0017 本发明提供通过下列步骤在储存期间灭活血液病原体并减少溶血的方法： 从血液 产品中除去氧气； 添加核黄素至最终浓度为40至60 M； 并使用265-400nm之间的紫外线辐射 含有核黄素的血液产品。 0018 本发明提供通过下列步骤减少微粒形成和灭活血液病原体的方法： 从血液产品中 除去氧气； 添加核黄素至浓度为40至60 M； 并使用265-400nm之间的紫外线辐射含有核黄素 的血

28、液产品。 0019 本发明提供氧气减少的全血， 包括在CPD中收集的全血， 具有40至60 M的核黄素， 具有小于25的氧饱和度(SO2)， 并且在37具有90mmHg或更低的pCO2， 其中氧气减少的全 血已经使用265至400nm之间的UV光辐射。 0020 本发明提供氧气和二氧化碳减少的全血， 包括在CPD中收集的全血， 具有400至60 M的核黄素， 具有小于25的氧饱和度(SO2)， 并且在37具有20mmHg或更低的p CO2， 其中氧 气减少的全血已经使用265至400nm之间的UV光辐射。 0021 本发明提供通过下列步骤灭活血液病原体并减少溶血的方法： 从血液产品中除去 氧气

29、； 添加S-303至终浓度为0.2mM； 和添加GSH至终浓度为2至20mM。 0022 本发明提供通过下列步骤灭活血液病原体和减少微粒产生的方法： 从血液产品中 说 明 书 3/27 页 7 CN 109195632 A 7 去除氧气和二氧化碳； 添加S-303至终浓度为0.2mM； 和添加GSH至终浓度为2至20mM。 0023 本发明提供氧气减少的红细胞， 最终浓度约为0.2mM的S-303， 其氧饱和度(SO2)小 于25， 在37下的p CO2为90mmHg或更低。 0024 附图简述 0025 参考附图公开了本公开， 其中： 0026 图1示出了说明根据本说明书的一个方面的血袋收集

30、和存储系统的图。 0027 图2呈现了说明根据本说明书的一个方面的不连续单采血液成分系统的图。 0028 图3示出了说明根据本说明书的一个方面的不连续单采血液成分系统的图。 0029 图4是显示根据本发明的实验结果的图， 比较对照含有无菌盐水(lavg)的全血的 平均溶血、 对照含有核黄素(2avg)的全血、 含有无菌盐水(3avg)的氧减少的包装RBC、 含有 核黄素(4avg)的氧还原的pRBC、 含有无菌盐水(5avg)的氧气减少的全血、 和含有核黄素 (6avg)的氧气减少的全血。 0030 图5是显示根据本发明的实验结果的图， 比较对照含有无菌盐水(lavg)的全血的 微粒的平均量、

31、 对照含有核黄素(2avg)的全血、 含有无菌盐水(3avg)的氧减少的包装RBC、 含有核黄素(4avg)的氧气减少的pRBC、 含有无菌盐水(5avg)的氧气减少的全血、 和含有核 黄素(6avg)的氧气减少的全血。 0031 图6A至6G是显示根据本发明的实验结果的图， 其比较渗透脆性(6A)、 钾(6B)、 总血 红蛋白(6C)、 氧饱和度(6D)、 葡萄糖(6E)、 含有无菌生理盐水(1avg)的控制全血的乳酸(6F) 和pH(6G)、 含有核黄素(2avg)的控制全血、 含有无菌盐水(3avg)的氧减少包装红细胞、 含有 核黄素(4avg)的氧减少包装pRBC、 含有无菌盐水(5a

32、vg)的氧气减少的全血和含有核黄素 (6avg)的氧气减少的全血。 0032 在几个视图中， 相应的附图标记表示相应的部分。 这里列出的实施例说明了本说 明书的各方面， 但不应解释为以任何方式限制本说明书的范围。 0033 发明详述 0034 在这里， 我们表明， 通过减少样品中存在的氧气量， 可以减轻用紫外线照射血液样 本的有害副作用。 不受理论的限制， 认为氧的减少减少了活性氧(ROS)的产生。 认为ROS的减 少增加了UV光辐射对血液样品中病原体灭活的有益方面， 无论样品是全血还是任何血液成 分， 例如血浆、 血小板或红细胞。 0035 根据本说明书的方面， 血液处理和储存系统可以在储存

33、之前用UV光收集、 分离、 脱 氧和照射血液成分。 血液处理系统可以是重力驱动的袋系统， 例如通常用于全血白细胞减 少的系统。 在一些方面， 血液处理系统可以是连续或不连续流动类型的单采血液成分系统， 如本领域公知的， 其中血液被收集并分离成所需的组分， 然后根据需要对所需的组分进行 脱氧和照射。 在存储之前使用本说明书。 在一些方面， 在储存之前， 在分离和UV辐射所需血 液成分之前收集血液并脱氧。 在一些方面， 在储存之前， 在所需血液成分的脱氧和UV辐射之 前收集和分离血液。 在一些方面， 在分离和储存期望的血液成分之前， 收集血液、 脱氧和UV 照射。 0036 本领域普通技术人员将理

34、解， 以下实施例和附图仅用于说明而不意味着限制本发 明的范围。 出于本说明书和描述的目的， 以下定义和术语被理解为具有其共同含义。 术语 “UV” 是指具有约220nm至约400nm波长的紫外光， 并且通常包括来自水银弧光灯在405nm处 说 明 书 4/27 页 8 CN 109195632 A 8 的峰。 术语 “血液样本” 是指来自动物或人的血液样本， 包括全血和全血成分， 包括红细胞 (RBC)， 血小板(PLT)， 血浆， 白细胞， 蛋白质在血液中发现的， 例如白蛋白， 酶， 凝血因子， 并 且还包括通常在血液中发现的这些组分的组合， 例如全血的部分分离的部分， 先前分离的 重组组分

35、， 并且包括新鲜收集或储存的血液样品。 术语 “单采血液成分术” 意在具有其在本 领域中的共同含义， 并且包括通过连续和不连续方法收集和分离血液， 如本领域公知的。 术 语 “血液成分分离系统” 意在具有其在本领域中的共同含义， 并且包括用于通过连续和不连 续方法收集和分离血液的装置和系统， 如本领域公知的。 术语 “血液容器” 是指由聚合物材 料制成的用于储存血液的任何容器， 无论储存的持续时间如何， 并且包括本领域常用的通 用术语 “血袋” 。 术语 “PVC” 是指由聚氯乙烯组成的聚合物， 并且包括具有任何添加材料的 PVC， 例如增塑剂、 稳定剂、 抑制剂和本领域公知的用于制造PVC的

36、其他材料。 0037 图1示出了本说明书的一个方面， 包括血液采集袋1、 血液处理袋4、 UV辐射室10和 血液储存袋13。 血液采集袋1在本领域中是公知的并且通常由柔性塑料， 例如聚氯乙烯 (PVC)， 但也可以由其他聚合物材料制成， 例如聚氨酯、 硅树脂或其他生物相容性材料。 血液 采集袋1具有血液传输线3。 .血液传输线3也由本领域公知的柔性塑料制成， 并且通常由PVC 制成， 但也可以由其他生物相容的聚合物材料制成。 血液传输线3装配有流量控制装置2， 例 如夹紧夹、 棘轮夹或易碎密封件， 以防止血液从收集袋1通过传输线3流入处理袋4， 直到需 要这种流动和血液转移。 在一些方面， 流

37、量控制装置设计成控制流速。 0038 处理袋4由外隔离袋5和内血袋6组成， 其中外隔离袋5基本上不透氧。 适用于构造 阻隔袋5的材料在本领域中是公知的， 并且包括金属箔， 例如铝箔， 具有合适阻隔性能的聚 合物膜， 例如乙基乙烯醇(EVA)， 聚乙烯醇(PVA)， 聚丙烯腈环状聚烯烃， 聚三氟 氯乙烯(PCTFE或)， 聚偏二氯乙烯(PVDC)， 具有涂层的聚合物薄膜， 以提供合适的阻 隔性能， 例如通过涂覆氧化硅， 氧化铝或多层涂层的聚乙烯或尼龙薄膜包含聚合物膜和/或 涂层的组合的薄膜， 以提供合适的阻隔性能。 在一些方面， 阻隔袋由RollPrint Z薄膜或Renolit Solmed

38、薄膜制成。 2016年3月10日提交的国际专利申请 No.PCT/US2016/021794中提供了用于生产加工袋的示例性方法， 该专利申请通过引用整体 并入本文。 0039 内血袋6由本领域公知的具有高氧传递性能的柔性聚合物材料制成， 包括PVC、 聚 氨酯、 硅酮、 聚乙烯、 聚丙烯、 聚醚砜、 聚偏二氟乙烯(PVDF)。 在一个方面， 内部血袋6由硅树 脂制成， 例如Wacker 30- m厚的硅树脂膜。 在另一方面， 内血袋6由Millipore GVHP29325PVDF膜制成。 吸氧吸附剂材料7设置在外阻挡袋5和内血袋6之间。 吸氧吸附剂材 料7在本领域中是公知的， 并且通常由铁基

39、吸附剂材料构成， 例如Mitsubishi 系 列氧气吸收剂， 或其他氧气吸收材料或系统， 如抗坏血酸盐/金属盐系统， 金属催化剂如铂， 或氧气吸收聚合物如尼龙MXD6。 在一些方面， 外隔离袋5和内血袋6可以与设置在层压结构 内的氧吸收材料7层压在一起， 例如Mitsubishi 薄膜。 0040 吸氧吸附剂材料7通常设置在透气小袋中， 并适于吸收外阻挡袋5和内血袋6之间 的气体顶部空间中的氧气。 在一些方面， 吸氧吸附剂材料7固定在塑料网结构(未示出)提供 内袋和外袋之间的间隔， 从而在气体顶部空间中提供增强的气体传递。 在一些方面， 多个氧 说 明 书 5/27 页 9 CN 10919

40、5632 A 9 吸收小袋设置在气体顶部空间中。 在一些方面， 氧气吸收吸附剂材料7被配制成快速起作用 并快速吸收高水平的氧气， 具有吸收全部血液单位的全部氧气含量的能力。 在一些方面， 氧 气吸收吸附剂材料7的氧气吸收能力为至少100cc氧气， 更优选至少200cc。 在一些方面， 氧 气指示器接头(未示出)设置在气体顶部空间中， 以通过颜色指示特定水平的氧气的存在或 不存在， 例如Sorbent Systems 在2016年3月10日提交的国际专利申请No.PCT/ US2016/021794中提供了适用于本说明书的处理袋4和内部血袋6的其他细节。 0041 内血袋6的流体路径通过血液传输

41、线9连接到UV辐射室10， 血液传输线9具有流量 控制装置8， 例如夹紧钳、 棘轮夹或易碎密封件， 以防止血液从内部血袋6通过传输线9流入 UV辐射室10， 直到需要流动和转移血液为止。 在一些方面， 流量控制装置设计成控制流速。 UV辐射室10通过血液传输管线12进一步流体连接到血液存储袋13， 血液传输管线12具有流 量控制装置11， 例如夹紧钳、 棘轮夹或易碎密封件， 以防止血液从UV辐射室10通过传输线12 流入血液储存袋13， 直到需要血液流动和血液转移。 在一些方面， 流量控制装置11设计成控 制流速， 并且在一些方面， 流量控制装置与UV灯连通， 以提供包含在UV辐射室内的血液样

42、本 的受控辐射暴露。 0042 UV辐射室10还包括UV灯(未示出)， 其可操作地连接到电源(未示出)， 并提供包含 在室内或通过室的血液的UV辐射。 在一些方面， UV辐射室适于接收一段血液传输管9并通过 管道照射UV光。 本领域普通技术人员将理解， 大多数塑料吸收较低波长的UV光并且不适合 使用较低波长的UV光进行处理， 例如254nm的UV-C光， 但是对于某些光敏剂吸收在较高波长 下， 例如UV-B(290-320nm)或UV-A(320-400nm)， 塑料的薄部分可能是合适的。 因此， 在 一些方面， 血液转移管9的一部分适于非常薄的壁厚， 以适应UV辐射室10， 以提供通过塑料

43、管进入血液样品的增强的光穿透。 在一些方面， UV辐射室中的输送管部分的壁厚为约0.1至 约1.0mm， 并且在一些方面， 输送管壁厚度为约0.2至约0.5mm厚。 0043 在一些方面， UV辐射室10适于具有UV-C透明部分， 例如与血液转移管9和血液转移 管12流体连通的石英(SiO2)或蓝宝石(Al2O3)材料的一部分。 在一些方面， 血液传输线9适于 具有UV-C透明部分， 例如嵌套在血液传输管9和血液传输管12之间的石英(SiO2)或蓝宝石 (Al2O3)管的一部分， 使得UV-C透射部分可以容易地插入UV辐射室10中。 在一些方面， UV辐射 室10由UV-C透明材料制成， 例如

44、石英(SiO2)或蓝宝石(Al2O3)， 并且UV辐射室10与血液传输 管9和血液传输管12连接地适配并且流体连通。 在一些方面， UV辐射室10由对UV-C不透明但 对UV-A和/或UV-B波长透明的材料制成， 例如玻璃或聚合物如聚碳酸酯， 丙烯酸， PVC， 聚氨 酯等， 并且UV辐射室10与血液传输管9和血液传输管12连接地适配并且流体连通。 在一些方 面， UV辐射室10由聚合物材料制成， 例如对UV-C、 UV-A和UV-B波长足够透明的硅树脂， 以有 效地将UV光传输到辐射室的内腔中。 0044 血液储存袋13包括外部隔离袋14和内部血液袋15， 其中外部隔离袋14基本上不透 氧。

45、 合适的血液储存袋13描述于2016年4月22日提交的国际专利申请No.PCT/US2016/ 029069中， 并且其全部内容通过引用并入本文。 简而言之， 提供了适合于构造外部阻挡袋14 的材料； 外部隔离袋14基本上等同于外部隔离袋5。 内部血液袋15基本上等同于上述采血袋 1， 除了它还包括钉口17， 其中钉口1717在输血医学领域中是公知的， 并且适于在输注患者 使用时无菌连接输液钉以接收内血袋15中包含的血液。 血液储存袋13还包括设置在外部隔 离袋14和内部血液袋15之间的氧气吸收材料16。 在这些方面， 氧气吸收材料16被配制成在 说 明 书 6/27 页 10 CN 1091

46、95632 A 10 冷藏温度下长时间起作用并吸收低水平的氧气。 0045 图2显示了不连续的三线单采血液成分系统， 其中全血通过可插入受试者臂的静 脉进入装置110从受试者取出。 抽血管线120将静脉进入装置110流体连接到血液成分分离 装置150， 以分离血液成分。 位于牵引线120上的牵引泵122控制通过牵引线120的流动的方 向、 速率和持续时间。 0046 当全血从受试者体内抽出时， 可以将抗凝血剂添加到全血中以防止血液在线内或 血液成分分离装置150内凝结。 为此， 该系统包括在一端流体连接到抗凝血剂源134(例如， 一袋抗凝血剂)的抗凝血剂管线130， 以及另一端的静脉进入装置1

47、10(或抽吸管线120)。 抗 凝血剂管线130穿过的抗凝血泵132控制通过抗凝血剂管线130的流量和引入全血的抗凝血 剂的量。 抗凝血泵132与抽吸泵122成比例地操作， 以确保将适量的抗凝血剂添加到全血中。 通常将抗凝血剂尽可能靠近静脉进入装置110引入全血中。 管线/导管通常包括夹持阀164 以阻止管线内的流动。 0047 一旦从受试者取出所需量的抗凝全血并包含在血液成分分离装置150内， 血液成 分分离装置将全血分离成若干血液成分， 通常是血浆、 血小板、 红细胞， 并且任选地是白血 细胞。 0048 血液处理系统100的一些方面包括输送泵210和连接到血浆袋158的稀释/提取管 线1

48、60。 输送泵210和稀释/提取管线160可用于多种目的， 包括将抗凝的抽出血液稀释到血 液成分分离装置中。 例如， 如果使用者希望抽取的血液具有较高的血浆含量， 则系统可以通 过打开输送泵并将血浆从血浆袋158引入抽取管线120内的抽出的血液中来稀释抽出的血 液。 另外或者或者， 可以在浪涌淘洗期间使用输送泵将血浆从血浆袋158引入血液成分分离 装置150中以提取血小板(或其他血液成分)。 0049 在血液成分分离装置150中分离血液样本并且移除所需的成分并将其存储在适当 的存储容器156或158中之后， 系统通过专用线路将未提取的和/或不需要的成分返回到受 试者。 0050 图3示出了与不

49、连续三线单采血液成分系统一起使用的本说明书的一个方面， 其 中改进部分在虚线内示出。 特别地， 血液分离血液处理系统100还包括流体输送泵172、 脱氧 设备173、 处理储存器174和UV辐射室177， 它们通过输送管线170和再循环管线175流体连 接。 通过控制流量控制阀171、 176、 178和179来控制输送管线170和再循环管线175中的流体 流动， 流量控制阀171、 176、 178和179协同作用以将流体引导到所需的装置中。 0051 在血液分离装置150中的血液成分分离完成后， 通过关闭本说明书的流量控制阀 179和打开流量控制阀171， 将所需血液成分的流动引导到本说明书的输送管线170中。 因 此， 期望的血液成分被引导到本说明书的输送泵172而不是输送管线152并且最终被输送到 血浆袋158或血小板袋156。 输送管线170中的流体流可以通过来自输送泵122或输送泵2