瑞舒伐他汀钙胶囊及其制备方法.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510508144.2 (22)申请日 2015.08.18 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105147636 A (43)申请公布日 2015.12.16 (73)专利权人 杭州富阳鼎创科技有限公司 地址 311400 浙江省杭州市富阳区富春街 道新建路10号102室 (72)发明人 宋国新 黄毅 (74)专利代理机构 北京科家知识产权代理事务 所(普通合伙) 11427 代理人 陈娟 (51)Int.Cl. A61K 9/48(2006.01) A61

2、K 31/505(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 3/06(2006.01) (56)对比文件 CN 102258459 A,2011.11.30, CN 102258459 A,2011.11.30, CN 101066264 A,2007.11.07, CN 104434826 A,2015.03.25, 审查员 陈卫星 (54)发明名称 瑞舒伐他汀钙胶囊及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙胶囊， 包括 如下重量份的组分： 瑞舒伐他汀钙固体分散体 40-60份， 微晶纤维素40-60份， 硬脂酸镁1-5份。 本发明还公开了所述瑞舒伐他

3、汀钙胶囊的制备 方法。 本发明所述的瑞舒伐他汀钙胶囊溶出度 好， 稳定性高， 且制备方法简单， 适合于大规模生 产。 权利要求书1页 说明书4页 CN 105147636 B 2018.12.11 CN 105147636 B 1.瑞舒伐他汀钙胶囊， 其特征在于， 包括如下重量份的组分： 瑞舒伐他汀钙固体分散体 40-60份， 微晶纤维素40-60份， 硬脂酸镁1-5份； 所述瑞舒伐他汀钙固体分散体， 由如下步骤制备而成： (1)将10-20g瑞舒伐他汀钙溶解在10-30ml有机溶剂中， 得到溶液a； (2)将40-60g固体载体溶解在150-300ml有机溶剂中， 得到溶液b； (3)边搅拌

4、边将溶液a加入到溶液b中， 30-55下旋转蒸发， 除去有机溶剂后， 冻干； 所述固体载体为聚乙烯吡络烷酮与泊洛沙姆质量比2:1-4:1的混合物； 所述步骤(1)和步骤(2)的有机溶剂均选自二氯甲烷和/或氯仿。 2.权利要求1所述瑞舒伐他汀钙胶囊的制备方法， 其包括如下步骤： (1)制备瑞舒伐他汀钙固体分散体； (2)按配比称取瑞舒伐他汀钙固体分散体、 微晶纤维素和硬脂酸镁， 混合均匀， 装入胶 囊。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105147636 B 2 瑞舒伐他汀钙胶囊及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 涉及一种瑞舒伐他汀钙制剂及其制备方法， 具体涉及

5、 瑞舒伐他汀钙胶囊及其制备方法。 背景技术 0002 瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂， 由阿斯利康公司开发研制， 已 在美国、 日本、 欧洲、 中国等多个国家和地区上市， 商品名 “CRESTOR” (中文商品名： 可定， “CRESTOR” 为阿斯利康集团公司的注册商标)。 0003 瑞舒伐他汀钙， 英文名： Rosuvastatin Calcium， CAS登记号： 147098-20-2， 化学名 为： 双-E-7-4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-甲基(甲磺酰基)氨基-嘧啶-5-基(3R,5S)- 3,5-二羟基庚-6-烯酸钙盐(2： 1)。 分子式： (C22

6、H27FN3O6S)2Ca， 结构式为： 0004 0005 瑞舒伐他汀钙是全合成的单一对映异构体的第三代他汀类药物， 属 -羟- -甲基 戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂， 具有血脂调节作用。 瑞舒伐他汀钙片是一种降血脂 类固体口服制剂， 在胃肠道中必须首先在胃肠液中溶出才能被吸收并到达体循环， 药物在 体内的释放和吸收直接影响其药效。 提高该药溶出度是控制药品制剂质量的一个重要指 标。 因此， 研究瑞舒伐他汀钙片的体外溶出行为意义重大。 0006 由于瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的 ， -羟基非常不稳定， 尤其是碳-碳双键 相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团， 也能够发生分子内环合

7、生成内酯， 因此在较高温度 或较高湿度环境中， 瑞舒伐他汀钙很容易降解， 形成的主要产物为(3R， 5S)内酯降解产物和 氧化产物， 从而给制剂生产和储存造成困难。 由此可见， 通过处方筛选和制备工艺研究制备 一种稳定性强的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂显得尤为重要。 0007 WO01/054669公开了一种含有HMG-CoA还原酶抑制剂的片剂， 通过向制剂处方中加 入Mg盐、 Zn盐、 Al盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。 这种方法在增加制剂稳定性的同 时， 却给制剂带来了杂质含量增加较快的问题。 0008 WO2008/035128公开了一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合物， 通过加

8、入氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝等碱性物质， 来提高制剂 说 明 书 1/4 页 3 CN 105147636 B 3 的稳定性。 然而， 大量的碱性剂的加入并不利于药物制剂成型， 且进入人体后碱性剂还可能 导致多种预料不到的副作用， 甚至可能导致药物生物利用度的下降。 0009 CN102028658A公开了一种瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂， 由瑞舒伐他汀钙， 大豆 卵磷脂， 胆固醇， 吐温80， 去氧胆酸钠制成。 通过制成脂质体制得的瑞舒伐他汀钙固体制剂 虽然增加了稳定性， 然而由于脂质体制剂工艺复杂， 质量难以控制， 且作为辅料的磷脂价格 非常高， 导致制剂成本高，

9、 不利于生产销售。 0010 另外， 由于瑞舒伐他汀钙在水中或0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎 不溶， 因此按照常规方法制备的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂， 均存在累积溶出度不高， 体内 生物利用度较低的问题。 同时， 虽然瑞舒伐他汀钙的降脂作用显著， 但是较大剂量(10- 40mg)服用时易产生血药浓度的 “峰谷” 波动， 从而发生如横纹肌溶解症、 蛋白尿、 肾病、 肾衰 竭、 肝毒性、 咽炎、 头痛和流感样症状等不良反应。 发明内容 0011 为了解决现有技术中的不足， 本发明所要解决的技术问题之一是提供一种瑞舒伐 他汀钙胶囊。 0012 一种瑞舒伐他汀钙胶囊， 其包括

10、如下重量份的组分： 瑞舒伐他汀钙固体分散体40- 60份， 微晶纤维素40-60份， 硬脂酸镁1-5份。 0013 所述瑞舒伐他汀钙固体分散体， 由如下步骤制备而成： 0014 (1)将10-20g瑞舒伐他汀钙溶解在10-30ml有机溶剂中， 得到溶液a； 0015 (2)将40-60g固体载体溶解在150-300ml有机溶剂中， 得到溶液b； 0016 (3)边搅拌边将溶液a加入到溶液b中， 30-55下旋转蒸发， 除去有机溶剂后， 冻干 得到粉末状瑞舒伐他汀钙固体分散体。 0017 所述步骤(1)和步骤(2)的有机溶剂均选自二氯甲烷和/或氯仿， 优选为二氯甲烷。 0018 所述固体载体选自

11、聚乙烯吡络烷酮和/或泊洛沙姆， 优选为聚乙烯吡络烷酮与泊 洛沙姆质量比2:1-4:1的混合物。 0019 本发明还提供了所述瑞舒伐他汀钙胶囊的制备方法， 其包括如下步骤： 0020 (1)制备瑞舒伐他汀钙固体分散体； 0021 (2)按配比称取瑞舒伐他汀钙固体分散体、 微晶纤维素和硬脂酸镁， 混合均匀， 装 入胶囊。 0022 可以控制每个胶囊含瑞舒伐他汀钙约20mg。 0023 本发明中， 0024 聚乙烯吡咯烷酮， CAS号： 84057-81-8， 泊洛沙姆， CAS号： 9003-11-6。 二氯甲烷， CAS 号:75-09-2。 氯仿， CAS号:67-66-3。 微晶纤维素， C

12、AS号:9004-34-6。 硬脂酸镁， CAS号:557- 04-0。 0025 本发明所述的瑞舒伐他汀钙胶囊溶出度好， 稳定性高， 且制备方法简单， 适合于大 规模生产。 具体实施方式 0026 下面通过实施例对本发明进行具体的描述， 有必要在此指出的是以下实施例只用 说 明 书 2/4 页 4 CN 105147636 B 4 于对本发明进行进一步说明， 不能理解为对本发明保护范围的限制。 该领域的技术熟练人 员可以根据上述本发明的内容， 对本发明做出一些非本质的改进和调整。 0027 实施例1-3中所述瑞舒伐他汀钙固体分散体， 由如下方法制备： 0028 (1)将20g瑞舒伐他汀钙溶解

13、在15ml二氯甲烷中， 得到溶液a； 0029 (2)将45g固体载体溶解在200ml二氯甲烷中， 得到溶液b； 0030 (3)边搅拌边将溶液a加入到溶液b中， 40下旋转蒸发， 除去二氯甲烷后， 冻干得 到粉末状瑞舒伐他汀钙固体分散体。 0031 实施例1-3中所述瑞舒伐他汀钙胶囊的制备方法， 其包括如下步骤： 0032 (1)制备瑞舒伐他汀钙固体分散体； 0033 (2)按配比称取瑞舒伐他汀钙固体分散体、 微晶纤维素和硬脂酸镁， 混合均匀， 装 入胶囊， 控制每个胶囊含瑞舒伐他汀钙约20mg。 0034 实施例1 0035 瑞舒伐他汀钙胶囊， 包括如下组分： 瑞舒伐他汀钙固体分散体48克

14、， 微晶纤维素50 克， 硬脂酸镁2克。 0036 其中， 制备实施例1用的瑞舒伐他汀钙固体分散体中所使用的固体载体为聚乙烯 吡络烷酮与泊洛沙姆质量比3:1的混合物。 0037 实施例2 0038 按实施例1的方法进行制备。 0039 与实施例1的区别在于： 制备实施例2用的瑞舒伐他汀钙固体分散体过程中所使用 的固体载体替换为聚乙烯吡络烷酮。 0040 实施例3 0041 按实施例1的方法进行制备。 0042 与实施例1的区别在于： 制备实施例3用的瑞舒伐他汀钙固体分散体过程中所使用 的固体载体替换为泊洛沙姆。 0043 测试例溶出度及稳定性测试 0044 按照中国药典2010年版附录XC第二

15、法， 测定实施例1-3制得的瑞舒伐他汀钙胶囊 的溶出度。 具体方法为： 以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为溶出介质， 转速为每分钟50转， 依 法操作， 经5min时， 分别取溶液适量， 滤过， 弃去10ml初滤液， 取续滤液作为供试品溶液； 另 取对照品适量， 精密称定， 加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.28mg的溶液， 精密量 取1ml， 置50ml量瓶中， 用溶出介质稀释至刻度， 摇匀， 作为对照品溶液。 精密量取供试品溶 液与对照品溶液各100 l， 分别注入液相色谱仪， 记录色谱图。 按外标法以峰面积计算每袋 的溶出量。 限度为标示量的70， 应符合规定。 0045

16、将1-3制得的瑞舒伐他汀钙胶囊在40， 75相对湿度的条件下加速保存6个月， 然后再取出药品测试其溶出度， 考察期稳定性。 0046 测试结果见表1。 0047 表1： 溶出度测试结果 0048 0天时5min的溶出度()加速6个月后5min的溶出度() 实施例196.895.9 说 明 书 3/4 页 5 CN 105147636 B 5 实施例293.993.4 实施例394.293.6 0049 由测试例结果可以看出， 本发明的瑞舒伐他汀钙胶囊5min溶出度高， 且在40， 75相对湿度的条件下加速6个月后溶出度仍良好， 稳定性高。 尤其是实施例1， 制备瑞舒伐 他汀钙固体分散体过程中所使用的固体载体为聚乙烯吡络烷酮与泊洛沙姆质量比3:1的混 合物， 与实施例2-3单独使用聚乙烯吡络烷酮或泊洛沙姆相比， 溶出度更高， 效果更好。 说 明 书 4/4 页 6 CN 105147636 B 6