抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法.pdf

1、10申请公布号CN104059041A43申请公布日20140924CN104059041A21申请号201310090635022申请日20130320C07D309/1020060171申请人爱康药业有限公司地址美国新泽西州泽西市72发明人张念74专利代理机构上海开祺知识产权代理有限公司31114代理人费开逵54发明名称抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法57摘要本发明公开一种抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法，以式II所示的羟基保护的ALPHAD溴代吡喃葡萄糖为起始原料，与式III所示的格式试剂，在钴催化剂和配体存在下进行反应，即制得式I所示的达格列净高级中间体。本发明所需原料及试剂价

2、格相对便宜，操作简单，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104059041ACN104059041A1/1页21一种制备如式I所示的抗II型糖尿病药物达格列净高级中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤以式II所示的羟基保护的ALPHAD溴代吡喃葡萄糖为起始原料，与式III所示的格式试剂，在钴催化剂和配体存在下进行反应，即制得式I所示的达格列净高级中间体，反应式如下其中G为苄基、乙酰基，或特戊酰基，X为溴或碘。2根据权利要

3、求1所述的方法，其特征在于，所述式III是由4取代1氯24乙氧苄基苯与其它烷基格式试剂如异丙基氯化镁、或正丁基氯化镁发生交换反应而制得的格式试剂。3根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钴催化剂选自酰丙酮钴、氯化钴、溴化钴，或碘化钴；所述钴催化剂的用量为式II用量的1WT50WT。4根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述配体为二胺类有机物，选自四甲基乙二胺、四甲基环己二胺，或四甲基1,2二苯基乙二胺；配体的用量为式II用量的1WT50WT。5根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、乙醚、苯甲醚，或甲基叔丁基醚。6根据权利要求1所述的方法，其特征在于，

4、反应温度为20C60C。权利要求书CN104059041A1/4页3抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法技术领域0001本发明涉及一种抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法，特别涉及一种如式I所示的抗II型糖尿病药物达格列净高级中间体的新合成方法。技术背景0002降糖药达格列净（DAPAGLIFLOZIN）是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种口服、每日一次的钠依赖性葡萄糖蛋白（SGLT）抑制剂。其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时可以进一步减轻患者的体重。0003达格列净高级中间体，其结构如下式I所示00040005其中G为苄基、乙

5、酰基，或特戊酰基。0006现有技术中关于该式I中间体的合成方法主要有以下几种00071）原研厂家百时美施贵宝公司分别在专利CN101628905A和JOURNALOFMEDICINALCHEMISTRY,2008,VOL51,11451149报道了以羟基保护的D葡萄糖内酯为起始原料，经过加成、脱羟基和上保护等步骤得到中间体I，反应路线如下00080009该路线步骤较长，需要三步才可得到该中间体。00102）LEMAIRE等人报道了由2,3,4,6O四特戊酰基ALPHAD溴代吡喃葡萄糖为起始原料，经过一步偶联制得中间I的方法（ORGANICLETTERS,2012,VOL14,14801483）

6、，反应路线如下0011说明书CN104059041A2/4页40012该路线相对于原研路线，缩短了步骤。但是使用的锌试剂和锂试剂均为等当量用量，造成反应体系废物多，不利于产业化生产。发明内容0013本发明所要解决的技术问题在于提供一种抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法，特别是提供一种简便经济的制备式I所示的抗II型糖尿病药物达格列净高级中间体的新方法。本发明所需原料及试剂价格相对便宜，操作简单，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。0014所述的制备式I所示的抗II型糖尿病药物达格列净高级中间体的新方法，包括以下步骤以式II所示的羟基保护的ALPH

7、AD溴代吡喃葡萄糖为起始原料，与式III所示的格式试剂，在钴催化剂和配体存在下进行反应，即制得式I所示的达格列净高级中间体。反应式如下00150016其中G为苄基，乙酰基，或特戊酰基，X为卤素，优选为溴或碘。0017所述式III是由4取代1氯24乙氧苄基苯与其它烷基格式试剂如异丙基氯化镁、或正丁基氯化镁发生交换反应而制得的格式试剂。0018所述钴催化剂选自1）有机钴化合物如酰丙酮钴（三乙酰丙酮钴）；或2）卤化钴如氯化钴（二氯化钴）、溴化钴、碘化钴等。钴催化剂的用量为式II用量的1WT50WT，优选为3WT10WT。0019所述配体为二胺类有机物，如四甲基乙二胺，四甲基环己二胺，四甲基1,2二苯

8、基乙二胺等。配体的用量为式II用量的1WT50WT，优选为3WT20WT。0020反应溶剂为醚类溶剂，如四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、乙醚、苯甲醚，或甲基叔丁基醚等。0021反应温度为20C60C，优选0C30C。具体实施方式0022以下实施例举例说明本发明，但并非限制本发明。0023实例12R,3R,4R,5S,6S2乙酰甲基64氯34乙氧苄基苯基四氢2H吡喃3,4,5三乙酰酯（IA）的合成0024方法1）50ML三口瓶中加入4溴1氯24乙氧苄基苯（49G，15MMOL）和四氢呋喃20ML，搅拌降温至50C，缓慢滴加异丙基氯化镁格式试剂（8ML，2MOL/L），体系在0C保温搅拌2H。在另一10

9、0ML三口瓶中，加入2R,3R,4S,5R,6R2乙酰氧甲基6溴四氢2H吡喃3,4,5三乙酰酯（IIA，41G，10MMOL）、四甲基乙二胺（5WT）、三乙酰丙酮钴（5WT）和20ML四氢呋喃，体系降温至0C。缓慢滴加前面50ML瓶中制得的说明书CN104059041A3/4页5格式试剂（IIIA），约30MIN滴加完毕，体系回温至2530C，保温搅拌2H，用1N盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析（PE/EA3/1），得目标产品（40G，收率75）。0025MS（ESI）5772（MH，100）0026方法2）50ML三口瓶中加入4碘1氯24乙氧苄基苯（56

10、G，15MMOL）和2甲基四氢呋喃20ML，搅拌降温至50C，缓慢滴加异丙基氯化镁格式试剂（8ML，2MOL/L），体系在0C保温搅拌2H。在另一100ML三口瓶中，加入2R,3R,4S,5R,6R2乙酰氧甲基6溴四氢2H吡喃3,4,5三乙酰酯（IIA，41G，10MMOL），四甲基乙二胺（5WT），三乙酰丙酮钴（5WT）和20ML2甲基四氢呋喃，体系降温至0C。缓慢滴加前面50ML瓶中制得的格式试剂，约30MIN滴加完毕，体系回温至2530C，保温搅拌2H，用1N盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析（PE/EA3/1），得目标产品（42G，收率78）。002

11、7MS（ESI）5772（MH，100）0028方法3）50ML三口瓶中加入4溴1氯24乙氧苄基苯（49G，15MMOL）和四氢呋喃20ML，搅拌降温至50C，缓慢滴加正丁基氯化镁格式试剂（8ML，2MOL/L），体系在0C保温搅拌2H。在另一100ML三口瓶中，加入2R,3R,4S,5R,6R2乙酰氧甲基6溴四氢2H吡喃3,4,5三乙酰酯（IIA，41G，10MMOL），四甲基乙二胺（5WT），三乙酰丙酮钴（5WT）和20ML2甲基四氢呋喃，体系降温至0C。缓慢滴加前面50ML瓶中的格式试剂，约30MIN滴加完毕，体系回温至2530C，保温搅拌2H，用1N盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯

12、萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析（PE/EA3/1），得目标产品（32G，收率60）。0029MS（ESI）5772（MH，100）0030方法4）50ML三口瓶中加入4溴1氯24乙氧苄基苯（49G，15MMOL）和四氢呋喃20ML，搅拌降温至50C，缓慢滴加异丙基氯化镁格式试剂（8ML，2MOL/L），体系在0C保温搅拌2H。在另一100ML三口瓶中，加入2R,3R,4S,5R,6R2乙酰氧甲基6溴四氢2H吡喃3,4,5三乙酰酯（IIA，41G，10MMOL），四甲基乙二胺（10WT），二氯化钴（10WT）和20ML2甲基四氢呋喃，体系降温至0C。缓慢滴加前面50ML瓶中的格式试剂，约30

13、MIN滴加完毕，体系回温至2530C，保温搅拌2H，用1N盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析（PE/EA3/1），即得目标产品（45G，收率84）。0031MS（ESI）5772（MH，100）0032方法5）50ML三口瓶中加入4溴1氯24乙氧苄基苯（49G，15MMOL）和四氢呋喃20ML，搅拌降温至50C，缓慢滴加异丙基氯化镁格式试剂（8ML，2MOL/L），体系在0C保温搅拌2H。在另一100ML三口瓶中，加入2R,3R,4S,5R,6R2乙酰氧甲基6溴四氢2H吡喃3,4,5三乙酰酯（IIA，41G，10MMOL），四甲基环己二胺（10WT），二氯化

14、钴（10WT）和20ML2甲基四氢呋喃，体系降温至0C。缓慢滴加前面50ML瓶中的格式试剂，约30MIN滴加完毕，体系回温至3035C，保温搅拌2H，用1N盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析（PE/EA3/1），即得目标产品（42G，收率78）。说明书CN104059041A4/4页60033MS（ESI）5772（MH，100）0034实例22S,3S,4R,5R,6R24氯34乙氧苄基苯基6特戊酰氧甲基四氢2H吡喃3,4,5三特戊酰酯（IB）的合成003550ML三口瓶中加入4溴1氯24乙氧苄基苯（49G，15MMOL）和四氢呋喃20ML，搅拌降温至50

15、C，缓慢滴加异丙基氯化镁格式试剂（8ML，2MOL/L）,体系在0C保温搅拌2H。在另一100ML三口瓶中，加入2R,3R,4S,5R,6R2溴6特戊酰氧甲基四氢2H吡喃3,4,5三特戊酰酯（IIB，58G，10MMOL），四甲基乙二胺（5WT），三乙酰丙酮钴（5WT）和20ML四氢呋喃，体系降温至0C。缓慢滴加前面50ML瓶中的格式试剂，约30MIN滴加完毕，体系回温至2530C，保温搅拌2H，用1N盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析（PE/EA6/1），即得目标产品（54G，收率72）。0036MSESI7454MH,1000037实例32R,3R,4R

16、,5S,6S3,4,5三苄氧基2苄氧甲基64氯34乙氧苄基苯基四氢2H吡喃（IC）的合成003850ML三口瓶中加入4溴1氯24乙氧苄基苯（49G，15MMOL）和四氢呋喃20ML，搅拌降温至50C，缓慢滴加异丙基氯化镁格式试剂（8ML，2MOL/L），体系在0C保温搅拌2H。在另一100ML三口瓶中，加入2R,3R,4S,5R,6R3,4,5三苄氧基2苄氧甲基6溴四氢2H吡喃（IIC，60G，10MMOL），四甲基乙二胺（5WT），三乙酰丙酮钴（5WT）和20ML四氢呋喃，体系降温至0C。缓慢滴加前面50ML瓶中的格式试剂，约30MIN滴加完毕，体系回温至2530C，保温搅拌2H，用1N盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析（PE/EA9/1），即得目标产品（60G，收率78）。0039MSESI7693MH,100说明书CN104059041A