一种治疗急性胃炎的药物组合物.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710119296.2 (22)申请日 2017.03.02 (71)申请人 石梦媛 地址 730000 甘肃省兰州市城关区定西东 路96号 (72)发明人 石梦媛 (51)Int.Cl. A61K 31/44(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 1/06(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 一种治疗急性胃炎的药物组合物 (57)摘要 本发明涉及一种治疗急性胃炎的药物

2、组合 物， 所述药物组合物包含下式的化合物或其药学 上可接受的盐、 和药学上可以接受的载体： 其中R1独立地选 自： H或卤素； R2独立地选自： H、 烷基、 -OH或卤素。 本发明药物具有一定的抗炎、 镇痛、 保护胃黏膜 和缓解胃痉挛的作用， 在临床用于治疗急性胃炎 方面存在很大的潜力。 权利要求书1页 说明书5页 CN 108524507 A 2018.09.14 CN 108524507 A 1.一种治疗急性胃炎的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包含下式的化合物 或其药学上可接受的盐、 和药学上可以接受的载体： 其中 R1独立地选自： H或卤素； R2独立地选自： H、 烷基

3、、 -OH或卤素。 2.根据权利要求1所述的治疗急性胃炎的药物组合物， 其特征在于， R1为Br。 3.根据权利要求2所述的治疗急性胃炎的药物组合物， 其特征在于， R2为Cl。 4.根据权利要求13中任一项所述的治疗急性胃炎的药物组合物， 其特征在于， 药学 上可接受的载体为本领域熟知， 为用于制备本发明药物组合物的常用赋形剂或辅料， 常用 的赋形剂或辅料可以包括(但不限于)填充剂、 润滑剂、 分散剂、 润湿剂、 粘合剂、 抗氧化剂等 等， 例如， 糖浆、 阿拉伯胶、 山梨醇、 乳糖、 糊精、 淀粉、 碳酸钙、 滑石粉、 聚乙二醇、 羧甲基淀粉 钠、 硬脂酸镁等。 5.化合物在制备治疗急性胃

4、炎的药物中的用途， 其特征在于， 所述化合物具有下列结 构： 其中 R1独立地选自： H或卤素； R2独立地选自： H、 烷基、 -OH或卤素。 6.根据权利要求5所述的用途， 其特征在于， R1为Br。 7.根据权利要求6所述的用途， 其特征在于， R2为Cl。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108524507 A 2 一种治疗急性胃炎的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及医药领域， 具体的说， 本发明涉及一种治疗急性胃炎的药物组合物。 背景技术 0002 急性胃炎是指各种外在和内在因素引起的急性广泛性或局限性的胃黏膜急性炎 症， 临床表现主要为恶心、 呕吐、 腹痛、 腹泻

5、、 发热等。 目前的治疗主要是对症治疗， 针对腹 痛、 呕吐、 脱水、 腹泻等不同的症状， 服用中药进行治疗。 这些方法存在对致病因素治疗不彻 底的问题， 如果持续存在致病因素， 可能会发展为慢性浅表性胃炎， 最终可导致胃腺体萎 缩。 发明内容 0003 本发明的目的在于提供一种治疗急性胃炎的药物组合物。 0004 为了实现本发明的目的， 本发明提供一种治疗急性胃炎的药物组合物， 所述药物 组合物包含下式的化合物或其药学上可接受的盐、 和药学上可以接受的载体： 0005其中 0006 R1独立地选自： H或卤素； 0007 R2独立地选自： H、 烷基、 -OH或卤素。 0008 优选地， R

6、1为Br。 0009 优选地， R2为Cl。 0010 更优选地， 所述药学上可接受的载体为本领域熟知， 为用于制备本发明药物组合 物的常用赋形剂或辅料。 常用的赋形剂或辅料可以包括(但不限于)填充剂、 润滑剂、 分散 剂、 润湿剂、 粘合剂、 抗氧化剂等等， 例如， 糖浆、 阿拉伯胶、 山梨醇、 乳糖、 糊精、 淀粉、 碳酸 钙、 滑石粉、 聚乙二醇、 羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁等。 0011 本发明还提供化合物在制备治疗急性胃炎的药物中的用途， 所述化合物具有下列 结构： 0012其中 0013 R1独立地选自： H或卤素； 0014 R2独立地选自： H、 烷基、 -OH或卤素。 说 明

7、书 1/5 页 3 CN 108524507 A 3 0015 优选地， R1为Br。 0016 优选地， R2为Cl。 0017 本发明药物具有一定的抗炎、 镇痛、 保护胃黏膜和缓解胃痉挛的作用， 在临床用于 治疗急性胃炎方面存在很大的潜力。 具体实施方式 0018 为使本领域技术人员更好的理解本发明药物在治疗急性胃炎方面的作用， 以下结 合实施例， 从给本发明药物后实验大鼠胃液分泌、 胃黏膜损伤情况、 毛细血管通透性、 扭体 反应、 胃条张力等方面进行考察。 通过实验， 可以为本发明药物临床应用于治疗急性胃炎提 供一定的药理学依据。 0019 实验例1本发明药物的表征 0020 0021

8、1H-NMR(400MHz,D6-DMSO)； 8.97(t,1H,NH),8.80(d,1H),8.56(d,1H),7.77-7.63 (m,3H),7.45(d,1H),4.28-4.19(m,2H)。 0022 实验例2本发明药物对于急性胃炎的治疗效果 0023 本发明药物对幼龄大鼠胃液分泌的影响实验 0024 将50只SD大鼠随机分为空白组、 阳性对照组(给药奥美拉唑5mg/kg)和本发明药物 低、 中、 高剂量组(给药剂量分别为5、 10、 20mg/kg)， 每组10只。 各给药组大鼠ig相应药物， 每 天1次， 连续7d； 空白组大鼠ig等体积蒸馏水。 末次给药后大鼠禁食不禁水

9、至少24h， 然后乙 醚麻醉， 沿腹部正中线剪开小口， 找出胃， 结扎幽门， 再由十二指肠给药1次(给药剂量同 上)， 缝合腹壁切口。 2h后拆线打开腹腔结扎贲门， 取全胃， 用滤纸擦净血迹， 沿大弯侧剪开 胃腔， 倾出胃内容物， 收集于离心管中， 记录胃液量。 以精密pH试纸测胃内容物pH值。 然后将 胃内容物以离心半径为16cm、 1500r/min离心10min。 取上清液1mL， 加酚红指示剂1滴， 用 NaOH(0.01mol/L)溶液滴定， 以胃液先呈黄色后转为红色、 且2s内不消失为终点。 记录NaOH 用量， 计算胃液总酸度及1h总酸排出量总酸度(mmol/L)耗去的NaOH溶

10、液量(mL)10； 1h 总酸排出量(mmol/h)总酸度胃液量/2， 并按胃蛋白酶试剂盒说明书操作测定胃蛋白 酶活力。 0025 本发明药物对幼龄大鼠急性胃黏膜损伤的影响实验 0026 另取60只SD大鼠， 按上一实验方法分组并增设模型组， 每组10只。 模型组大鼠ig等 体积蒸馏水， 其余各组给药方式和剂量同上一实验。 末次给药1h后， 除空白组外， 其余各组 大鼠均ig 95乙醇1mL； lh后将大鼠处死并打开腹腔， 结扎幽门和贲门后将全胃取出， 向胃 内注人6mL左右生理盐水， 再将胃浸泡于10福尔马林液中510min； 沿胃大弯剪开胃， 用 水冲洗掉胃内容物并拭去附挂于胃黏膜的血丝，

11、 然后参照文献(汤丽芬， 徐升， 许祖建， 等. 黄芪建中汤对胃黏膜损伤模型大鼠VEGF表达的影响J .中国中医药科技， 2011， 18(2)： 100-101.)计算胃黏膜损伤(出血点计1分； 线状出血长度1mm计2分， 12mm计3分， 34mm 说 明 书 2/5 页 4 CN 108524507 A 4 计4分， 5mm计5分)。 将各组每只幼龄大鼠的计分相加作为该组大鼠的胃黏膜损伤指数， 损 伤抑制率()(模型组损伤指数给药组损伤指数)/模型组损伤指数100。 0027 本发明药物对幼龄小鼠毛细血管通透性的影响实验 0028 将50只KM小鼠随机分为空白组、 阳性对照组(给药吲哚美

12、辛10mg/kg)和本发明药 物低、 中、 高剂量组(给药剂量分别为10、 20、 40mg/kg)， 每组10只。 各给药组小鼠ig相应药 物， 空白组大鼠ig等体积蒸馏水， 每天1次， 连续4d。 末次给药1h后， 各组小鼠均按0.1mL/10g 尾iv 0.5伊文思蓝溶液， 随后ip 0.6乙酸(0.2mL/只)。 20min后脱颈椎处死小鼠， 剪开 腹部皮肤肌肉， 用6ml生理盐水分次冲洗腹腔， 吸管吸出洗涤液， 合并后加入生理盐水至 10mL， 然后以离心半径为16cm、 3000r/min离心15min。 取上清液于590nm波长处测定溶液光 密度(OD)值， 计算腹腔内伊文思蓝含

13、量。 0029 本发明药物对乙酸致痛模型幼龄小鼠扭体反应的影响实验 0030 将60只KM小鼠按上一实验方法分组、 给药。 末次给药1h后， 各鼠均ip 0.6乙酸 (新鲜配制， 0.2mL/只)致痛。 观察各组小鼠开始出现扭体反应(扭体表现为腹部内凹、 仲展 后肢、 臀部抬高)的时间(即扭体潜伏期)及15min内出现扭体反应的次数。 0031 本发明药物对痉挛模型幼龄大鼠平滑肌的影响考察 0032 参考文献(李仪奎.中药药理实验方法学M .上海： 上海科学技术出版社， 2006： 465-466.)中方法进行实验。 将SD大鼠禁食24h后处死， 打开腹腔并取出胃， 立即放入克氏液 中， 剪下

14、胃底部， 沿胃小弯剪开胃腔(切断环形肌)， 再沿纵行肌方向平行交叉剪开56道， 使形成较长胃底条。 取2cm胃条置于充氧克氏液离体器官测定浴槽内(37)， 下端固定于通 气钩， 上端以线连至拉力换能器供记录反应， 负荷1g平衡30min左右， 在此期间换液2次。 基 线稳定后， 分别注入BaCl2(终质量浓度为0.610-3g/mL)， 记录张力变化曲线， 在此基础上 加入药液， 使本发明药物的终质量浓度分别达到50、 100、 200mg/L， 作为给药组； 另设生理盐 水组。 记录张力变化曲线并计算解痉百分率解痉百分率()(给药后胃条张力给药前 胃条张力)/给药前胃条张力100。 0033

15、 统计学方法 0034采用SPSS 17.0统计软件进行结果分析。 数据以表示， 组间比较采用单因素方 差分析， 两两比较采用LSD检验。 P0.05表示差异有统计学意义。 0035 本发明药物对幼龄大鼠胃液分泌的影响结果见下表。 0036 0037 注： 与空白组比较， *P0.05，*P0.01。 0038 从表中可以看出， 与空白组比较， 本发明药物高剂量组和阳性对照组大鼠胃液pH 值显著升高(P0.05)， 本发明药物高剂量组和阳性对照组大鼠胃液的总酸度和1h总酸排 出量显著降低(P0.05)， 且阳性对照组大鼠的胃液量及胃蛋白酶活力显著降低(P 说 明 书 3/5 页 5 CN 10

16、8524507 A 5 0.01)。 0039 本发明药物对幼龄大鼠胃黏膜损伤的影响结果 0040 与空白组比较， 模型组大鼠胃黏膜损伤指数显著升高(P0.01)； 与模型组比较， 除本发明药物低剂量组外其余各给药组大鼠胃黏膜损伤指数均显著降低(P0.05或P 0.01)， 且本发明药物的作用呈一定的剂量依赖性， 结果见下表。 0041 0042 注： 与空白组比较， *P0.01； 与模型组比较， #P0.05，#P0.01。 0043 本发明药物对幼龄小鼠毛细血管通透性的影响结果 0044 与空白组比较， 本发明药物高剂量组和阳性对照组小鼠血管通透性降低， 腹腔内 伊文思蓝含量显著降低(P

17、0.01)， 结果见下表。 0045 0046 0047 注： 与空白组比较， *P0.01。 0048 本发明药物对乙酸致痛幼龄小鼠扭体反应的影响结果见上表。 0049 与空白组比较， 本发明药物高剂量组和阳性对照组小鼠15min内的扭体次数均显 著减少(P0.01)， 且阳性对照组小鼠的扭体潜伏期显著延长(P0.01)。 说 明 书 4/5 页 6 CN 108524507 A 6 0050 本发明药物对痉挛模型大鼠平滑肌的影响实验结果 0051 与加BaCl2后比较， 给药后大鼠胃条张力明显降低(P0.01)， 解痉百分率明显升 高(P0.01)， 且具有一定的浓度依赖性， 结果见下表。 0052 0053 注： 与加BaCl2后比较， *P0.01； 与生理盐水组比较， #P0.01。 说 明 书 5/5 页 7 CN 108524507 A 7