1、(10)申请公布号 CN 104105484 A (43)申请公布日 2014.10.15 CN 104105484 A (21)申请号 201380007670.X (22)申请日 2013.02.01 61/594,894 2012.02.03 US 61/618,411 2012.03.30 US 61/624,676 2012.04.16 US 61/692,392 2012.08.23 US 61/737,493 2012.12.14 US A61K 31/513(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/675(2006.01) A61K 31/
2、47(2006.01) A61P 31/12(2006.01) (71)申请人 吉联亚科学公司 地址 美国加利福尼亚州 (72)发明人 斯里尼瓦桑拉马纳坦 (74)专利代理机构 北京律盟知识产权代理有限 责任公司 11287 代理人 江葳 (54) 发明名称 用于治疗病毒感染的包含替诺福韦艾拉酚胺 半反丁烯二酸盐和可比西他的组合疗法 (57) 摘要 本发明公开 9-(R)-2-(S)-(S)-1-( 异 丙氧基羰基 ) 乙基 氨基 苯氧基氧膦基 甲氧 基 丙基 腺嘌呤 的半反丁烯二酸盐形式 ( 替 诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐 ) 与可比西他组 合的用途。 另外， 公开替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯
3、 二酸盐、 可比西他、 恩曲他滨和埃替格韦的组合以 及替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐、 可比西他、 恩曲他滨和地瑞那韦的组合。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.08.01 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2013/024438 2013.02.01 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/116720 EN 2013.08.08 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 49 页 附图 19 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书49页 附图19页 (10)申请公布号 CN 10
4、4105484 A CN 104105484 A 1/2 页 2 1. 一种组合物， 其包含 ： 可比西他或其医药学上可接受的盐 ； 和替诺福韦艾拉酚胺半 反丁烯二酸盐。 2. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其包含 ： 50-500mg 可比西他或其医药学上可接受的 盐 ； 和 3-40mg 替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。 3.根据权利要求1或2所述的组合物， 其进一步包含医药学上可接受的载剂或稀释剂。 4. 一种治疗人的病毒感染的方法， 其包含向所述人投与根据权利要求 1 到 3 中任一权 利要求所述的组合物。 5. 一种治疗人的病毒感染的方法， 其包含向所述人共投与可比西他或其医药学
5、上可接 受的盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。 6. 一种抑制逆转录病毒逆转录酶的活性的方法， 其包含共投与可比西他或其医药学上 可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。 7. 根据权利要求 6 所述的方法， 其中所述可比西他或其医药学上可接受的盐和替诺福 韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的共投与是在人中。 8. 一种可比西他或其医药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的用 途， 其用于防治性或治疗性治疗人的病毒感染。 9. 一种可比西他或其医药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的用 途， 其用于制造供治疗人的病毒感染用的药物。 10. 一种可比西他或其医药学上可接受的盐和
6、替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的用 途， 其用于制造供抑制逆转录病毒逆转录酶活性用的药物。 11. 根据权利要求 10 所述的用途， 其中所述药物是用于抑制人的逆转录病毒逆转录酶 活性。 12. 一种在人中增强替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的抗病毒作用的方法， 其包含 向所述人投与根据权利要求 1 到 3 中任一权利要求所述的组合物。 13. 一种在人中增强替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的抗病毒作用的方法， 其包含 向所述人共投与可比西他或其医药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。 14.根据权利要求13所述的方法， 其中50-500mg可比西他或其医药学上可接受的盐是 与 3-4
7、0mg 替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐共投与的。 15. 一种在人中抑制替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的 Pgp 介导的肠道分泌的方 法， 其包含向所述人投与根据权利要求 1 到 3 中任一权利要求所述的组合物。 16. 一种在人中抑制替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的 Pgp 介导的肠道分泌的方 法， 其通过共投与可比西他或其医药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐 进行。 17.根据权利要求16所述的方法， 其中50-500mg可比西他或其医药学上可接受的盐是 与 3-40mg 替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐共投与的。 18.根据权利要求4或5所述的方法， 其中所述病毒感染是人类免
8、疫缺陷病毒HIV或乙 型肝炎病毒 HBV。 19.根据权利要求8或9所述的用途， 其中所述病毒感染是人类免疫缺陷病毒HIV或乙 型肝炎病毒 HBV。 20.根据权利要求12到14中任一权利要求所述的方法， 其中所述病毒是人类免疫缺陷 权 利 要 求 书 CN 104105484 A 2 2/2 页 3 病毒 HIV 或乙型肝炎病毒 HBV。 21.一种组合物， 其包含 ： (a)替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐 ； (b)可比西他或其医 药学上可接受的盐 ； (c) 恩曲他滨 ； 和 (d) 埃替格韦。 22. 一种组合物， 其包含 ： (a)3-40mg 替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐 ； (
9、b)50-500mg 可比西他或其医药学上可接受的盐 ； (c)50-500mg 恩曲他滨 ； 和 (d)50-500mg 埃替格韦。 23.一种治疗人的病毒感染的方法， 其包含向所述人投与根据权利要求21或22所述的 组合物。 24. 一种治疗人的病毒感染的方法， 其包含向所述人共投与 (a) 替诺福韦艾拉酚胺半 反丁烯二酸盐 ； (b) 可比西他或其医药学上可接受的盐 ； (c) 恩曲他滨 ； 和 (d) 埃替格韦。 25. 根据权利要求 24 所述的方法， 其包含向所述人共投与 (a)3-40mg 替诺福韦艾拉酚 胺半反丁烯二酸盐 ； (b)50-500mg 可比西他或其医药学上可接受的
10、盐 ； (c)50-500mg 恩曲他 滨 ； 和 (d)50-500mg 埃替格韦。 26.一种根据权利要求21或22所述的组合物的用途， 其用于防治性或治疗性治疗人的 病毒感染。 27.一种(a)替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐 ； (b)可比西他或其医药学上可接受的 盐 ； (c) 恩曲他滨 ； 和 (d) 埃替格韦的用途， 其用于制造供治疗人的病毒感染用的药物。 28.一种(a)3-40mg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐 ； (b)50-500mg可比西他或其医 药学上可接受的盐 ； (c)50-500mg 恩曲他滨 ； 和 (d)50-500mg 埃替格韦的用途， 其用于制造 供治疗人
11、的病毒感染用的药物。 29.一种组合物， 其包含 ： (a)替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐 ； (b)可比西他或其医 药学上可接受的盐 ； (c)恩曲他滨 ； 和(d)埃替格韦， 其用于治疗病毒感染， 其中所述病毒感 染是人类免疫缺陷病毒 HIV 或乙型肝炎病毒 HBV。 30. 一种组合物， 其包含 ： (a)3-40mg 替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐 ； (b)50-500mg 可比西他或其医药学上可接受的盐 ； (c)50-500mg 恩曲他滨 ； 和 (d)50-500mg 埃替格韦， 其 用于治疗病毒感染， 其中所述病毒感染是人类免疫缺陷病毒 HIV 或乙型肝炎病毒 HBV。 31
12、.根据权利要求23到25中任一权利要求所述的方法， 其中所述病毒感染是人类免疫 缺陷病毒 HIV 或乙型肝炎病毒 HBV。 32.根据权利要求26到28中任一权利要求所述的用途， 其中所述病毒感染是人类免疫 缺陷病毒 HIV 或乙型肝炎病毒 HBV。 权 利 要 求 书 CN 104105484 A 3 1/49 页 4 用于治疗病毒感染的包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸 盐和可比西他的组合疗法 0001 相关申请案的交叉参考 0002 本申请案要求以下各项的优先权 ： 2012 年 2 月 3 日提交的美国临时专利申请案第 61/594,894号 ； 2012年3月30日提交的美国临时专利申
13、请案第61/618,411号 ； 2012年4月 16 日提交的美国临时专利申请案第 61/624,676 号 ； 2012 年 8 月 23 日提交的美国临时专利 申请案第 61/692,392 号 ； 和 2012 年 12 月 14 日提交的美国临时专利申请案第 61/737,493 号， 所述申请案各自的内容特此以全文引用的方式并入本文中。 背景技术 0003 替诺福韦 (tenofovir)9-R-(2- 膦酰甲氧基 ) 丙基 腺嘌呤 ( 一种 dAMP 的非 环核苷酸类似物 ) 是人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 复制的强力体外和体内抑制剂。替诺 福韦在细胞中依序被AMP激
14、酶和核苷二磷酸激酶磷酸化成活性物质(替诺福韦二磷酸酯)， 所述活性物质充当终止生长病毒 DNA 链的 HIV-1 逆转录酶的竞争性抑制剂。替诺福韦中存 在非水解膦酸部分避免了对于 HIV 逆转录酶的核苷类似物抑制剂的激活可具速率限制性 的初始磷酸化步骤。由于存在膦酸酯基团， 故替诺福韦在中性 pH 值下是带负电荷的， 由此 限制其口服生物利用度。 0004 第一代口服替诺福韦前药反丁烯二酸替诺福韦酯 (Tenofovir disoproxil fumarate， TDF ；) 已在临床试验中得到广泛研究， 且已在许多国家获得上市许 可， 作为与其它抗逆转录病毒剂结合的每日一次片剂 (300mg
15、) 用于治疗 HIV-1 感染。 0005 美国专利第 7,390,791 号描述了适用于疗法的某些膦酸酯核苷酸类似物前药。 一种所述前药是 9-(R)-2-(S)-(S)-1-( 异丙氧基羰基 ) 乙基 氨基 苯氧基氧膦 基 - 甲氧基 丙基 腺嘌呤 16 ： 0006 0007 GS-73409-(R)-2-(S)-(S)-1-( 异丙氧基羰基 ) 乙基 氨基 苯氧基氧膦 基 甲氧基 丙基 腺嘌呤 是替诺福韦 (9-(2- 膦酰甲氧基 ) 丙基 腺嘌呤 ) 的异丙基 丙氨酸基苯酯前药。GS-7340 相对于替诺福韦展示出强力抗 HIV 活性 500 到 1000 倍增强的 活性对抗 T 细
16、胞、 激活的外周血液单核淋巴细胞 (PBMC) 和巨噬细胞中的 HIV-1。GS-7340 还具有增强的在体内将母体替诺福韦传递到 PBMC 和其它淋巴组织中并增加母体替诺福韦 累积的能力。其还是乙型肝炎病毒的强力抑制剂。 0008 GS-7340 被代谢成替诺福韦， 其在转化成活性代谢物二磷酸替诺福韦 (PMPApp) 的 第一步骤中并不依赖于细胞内核苷激酶活性。 负责将替诺福韦代谢成活性二磷酸化形式的 说 明 书 CN 104105484 A 4 2/49 页 5 细胞酶是高活性且普遍存在的腺苷酸激酶和核苷酸二磷酸激酶。 腺苷酸激酶以多种同工酶 (AK1 到 AK4) 形式存在， 其中替诺
17、福韦的磷酸化由 AK2 最有效地介导。 0009 替诺福韦并不在人体外或体内作为底物、 抑制剂或诱导剂与人类药物代谢细胞色 素 P450 酶或 UDP- 葡萄糖醛酸转移酶显著互相作用。GS-7340 具备有限的经由抑制改变细 胞色素 P450 酶活性的潜力 ( 与所有所测试的同工型比较， IC50 7M)。类似地， GS-7340 并不在高达 50M 的浓度下抑制 UGT1A1 功能。另外， GS-7340 并不是芳基烃受体或人类孕 烷 X 受体的激活剂。 0010 尽管替诺福韦和 GS-7340 展示出所需活性， 但处理成本和不当副作用的可能性均 可随着所需药物剂量增加而增加。因此， 需要适
18、用于使用减小剂量的替诺福韦或 GS-7340 实现可接受的抗病毒作用的方法和组合物。 0011 美国专利第 7,390,791 号和美国专利第 7,803,788 号 ( 其各自的内容以全文 引用的方式并入本文中 ) 还描述了适用于疗法的某些膦酸酯核苷酸类似物前药。如上 所述， 一种所述前药是 9-(R)-2-(S)-(S)-1-( 异丙氧基羰基 ) 乙基 氨基 苯氧 基氧膦基 甲氧基 丙基 腺嘌呤。还已知此化合物的化学摘要名称是 L- 丙氨酸， N-(S)-(1R)-2-(6- 胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-1- 甲基乙氧基 甲基 苯氧基氧膦基 -， 1-甲基乙基酯。 美国专利第7,
19、390,791号和第7,803,788号公开了这种化合物的单反丁烯 二酸形式和其制备方法 ( 参见例如实例 4)。 发明内容 0012 已 确 定 当 GS-7340 与 可 比 西 他 (cobicistat， (2R， 5R)-(5-(2S)-2-( 甲 基 2-( 丙 -2- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 基 甲基 氨甲酰基 ) 氨基 -4-( 吗啉 -4- 基 ) 丁酰胺 基-1， 6-二苯基己-2-基)氨基甲酸1， 3-噻唑-5-基甲酯)一起投与时在人类中GS-7340 的全身暴露改善。 当与可比西他一起投与时， GS-7340被计算为具有比单独GS-7340剂量高 2.2倍的全
20、身暴露当量。 在另一情况下， 与可比西他一起投与的GS-7340被计算为具有比单 独GS-7340剂量高3-4倍的全身暴露当量。 在另一情况下， 与可比西他一起投与的GS-7340 被计算为具有比单独 GS-7340 剂量高 1.3 倍的全身暴露当量。 0013 在一个实施例中， 本发明提供化合物 GS-7340 或其医药学上可接受的盐和可比西 他或其医药学上可接受的盐用于防治性或治疗性治疗人的病毒感染的用途。可比西他可 与 GS-7340 共投与。GS-7340 或其医药学上可接受的盐可以 3mg、 83mg、 105mg、 255mg 或 4010mg 或如下文阐述的其它范围的量使用。可比
21、西他或其医药学上可接受的盐可以 50-500mg、 100-400mg、 100-300mg 或 150mg 的量使用。GS-7340 或其医药学上可接受的盐和 可比西他或其医药学上可接受的盐可共投与。可使用包含每日量的 GS-7340 或其医药学上 可接受的盐和每日量的可比西他或其医药学上可接受的盐的单位剂型。 病毒感染的病毒可 为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎病毒 (HBV)。 0014 在一个实施例中， 本发明提供化合物 GS-7340 或其医药学上可接受的盐和可比 西他或其医药学上可接受的盐用于改进 GS-7340 的药物动力学的用途。可比西他可与 GS-7340 共投与。G
22、S-7340 或其医药学上可接受的盐可以 3mg、 83mg、 105mg、 255mg 或 4010mg 或如下文阐述的其它范围的量使用。可比西他或其医药学上可接受的盐可以 50-500mg、 100-400mg、 100-300mg 或 150mg 的量使用。GS-7340 或其医药学上可接受的盐和 说 明 书 CN 104105484 A 5 3/49 页 6 可比西他或其医药学上可接受的盐可共投与。可使用包含每日量的 GS-7340 或其医药学上 可接受的盐和每日量的可比西他或其医药学上可接受的盐的单位剂型。 用途可为用于防治 性或治疗性治疗人的病毒感染。 病毒可为人类免疫缺陷病毒(H
23、IV)或乙型肝炎病毒(HBV)。 0015 在一个实施例中， 本发明提供化合物 GS-7340 或其医药学上可接受的盐和可比西 他或其医药学上可接受的盐用于改进 GS-7340 的 Cmax的用途。可比西他可与 GS-7340 共 投与。GS-7340 或其医药学上可接受的盐可以 3mg、 83mg、 105mg、 255mg 或 4010mg 或如下文阐述的其它范围的量使用。可比西他或其医药学上可接受的盐可以 50-500mg、 100-400mg、 100-300mg 或 150mg 的量使用。GS-7340 或其医药学上可接受的盐和可比西他 或其医药学上可接受的盐可共投与。可使用包含每日
24、量的 GS-7340 或其医药学上可接受的 盐和每日量的可比西他或其医药学上可接受的盐的单位剂型。 用途可为用于防治性或治疗 性治疗人的病毒感染。病毒可为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎病毒 (HBV)。 0016 在一个实施例中， 本发明提供化合物 GS-7340 或其医药学上可接受的盐和可比西 他或其医药学上可接受的盐用于改进 GS-7340 的血液水平的用途。可比西他可与 GS-7340 共投与。 GS-7340或其医药学上可接受的盐可以3mg、 83mg、 105mg、 255mg或4010mg 或如下文阐述的其它范围的量使用。可比西他或其医药学上可接受的盐可以 50-500m
25、g、 100-400mg、 100-300mg 或 150mg 的量使用。GS-7340 或其医药学上可接受的盐和可比西他 或其医药学上可接受的盐可共投与。可使用包含每日量的 GS-7340 或其医药学上可接受的 盐和每日量的可比西他或其医药学上可接受的盐的单位剂型。 用途可为用于防治性或治疗 性治疗人的病毒感染。病毒可为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎病毒 (HBV)。 0017 在一个实施例中， 本发明提供一种组合物， 其包含单位剂型的 GS-7340 或其医药 学上可接受的盐 ； 单位剂型的可比西他或其医药学上可接受的盐 ； 和医药学上可接受的 载剂或稀释剂。组合物可包括呈 3m
26、g、 83mg、 105mg、 255mg 或 4010mg 或如下文 阐述的其它范围的量的 GS-7340 或其医药学上可接受的盐。组合物可包括呈 50-500mg、 100-400mg、 100-300mg 或 150mg 的量的可比西他。单位剂型可为单次日剂量。 0018 在一个实施例中， 本发明提供一种试剂盒， 其包含 ： (1)GS-7340 或其医药学上可 接受的盐 ； (2) 可比西他或其医药学上可接受的盐 ； (3) 一或多个容器 ； 和 (4) 关于投与 GS-7340 或其医药学上可接受的盐以及可比西他或其医药学上可接受的盐的处方信息。试 剂盒可包括呈3mg、 83mg、
27、105mg、 255mg或4010mg或如下文阐述的其它范围的量的 GS-7340 或其医药学上可接受的盐。试剂盒可包括呈 50-500mg、 100-400mg、 100-300mg 或 150mg 的量的可比西他。 0019 在一个实施例中， 本发明提供一种治疗人的病毒感染的方法， 其包含共投与 GS-7340 以及可比西他或其医药学上可接受的盐， 其中与 GS-7340 共投与的可比西他的 剂量提供与在不存在可比西他的情况下通过投与较大剂量 GS-7340 可获得的全身暴露相 当的 GS-7340 全身暴露。呈 3mg、 83mg、 105mg、 255mg 或 4010mg 或如下文阐
28、述的 其它范围的量的 GS-7340 或其医药学上可接受的盐可与可比西他共投与。呈 50-500mg、 100-400mg、 100-300mg 或 150mg 的量的可比西他可与 GS-7340 共投与。病毒可为人类免疫 缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎病毒 (HBV)。 0020 在一个实施例中， 本发明提供一种抑制人的逆转录病毒逆转录酶的活性的方法， 其包含共投与 GS-7340 以及可比西他或其医药学上可接受的盐， 其中与 GS-7340 共投与的 说 明 书 CN 104105484 A 6 4/49 页 7 可比西他的剂量提供与在不存在可比西他的情况下通过投与较大剂量 GS-734
29、0 可获得的 全身暴露相当的 GS-7340 全身暴露。呈 3mg、 83mg、 105mg、 255mg 或 4010mg 或如 下文阐述的其它范围的量的 GS-7340 或其医药学上可接受的盐可与可比西他共投与。呈 50-500mg、 100-400mg、 100-300mg或150mg的量的可比西他可与GS-7340共投与。 病毒可为 人类免疫缺陷病毒 (HIV)。 0021 在一个实施例中， 本发明提供与可比西他或其医药学上可接受的盐共投与的化合 物 GS-7340 或其医药学上可接受的盐用于制造供治疗病毒感染用的药物的用途。本发明进 一步提供与可比西他或其医药学上可接受的盐共投与的化
30、合物 GS-7340 或其医药学上可 接受的盐用于制造供治疗人的病毒感染用的药物的用途。GS-7340 或其医药学上可接受的 盐可以次治疗量 ( 或在整个一些实施例中以治疗量 ) 使用。GS-7340 或其医药学上可接受 的盐可以 3mg、 83mg、 105mg、 255mg 或 4010mg 或如下文阐述的其它范围的量使用。 可比西他可以 50-500mg、 100-400mg、 100-300mg 或 150mg 的量使用。可比西他可以一定的 量使用， 所述量提供与在不存在可比西他的情况下通过投与较大剂量 GS-7340 可获得的全 身暴露相当的 GS-7340 全身暴露， 用于制造药物
31、。病毒可为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙 型肝炎病毒 (HBV)。 0022 在一个实施例中， 本发明提供与可比西他或其医药学上可接受的盐共投与的化合 物 GS-7340 或其医药学上可接受的盐用于制造供抑制逆转录病毒逆转录酶活性用的药物 的用途。本发明进一步提供与可比西他或其医药学上可接受的盐共投与的化合物 GS-7340 或其医药学上可接受的盐用于制造供抑制人的逆转录病毒逆转录酶活性用的药物的用途。 GS-7340 或其医药学上可接受的盐可以次治疗量使用。GS-7340 或其医药学上可接受的盐 可以 3mg、 83mg、 105mg、 255mg 或 4010mg 或如下文阐述的其它范
32、围的量使用。可比 西他可以 50-500mg、 100-400mg、 100-300mg 或 150mg 的量使用。可比西他可以一定的量使 用， 所述量提供与在不存在可比西他的情况下通过投与较大剂量 GS-7340 可获得的全身暴 露相当的 GS-7340 全身暴露， 用于制造药物。病毒可为人类免疫缺陷病毒 (HIV)。 0023 在一个实施例中， 本发明提供可比西他或其医药学上可接受的盐的用途， 其用于 制备适用于在投与人之后改进 GS-7340 或其医药学上可接受的盐的药物动力学的药物。 GS-7340 或其医药学上可接受的盐可以次治疗量使用。GS-7340 或其医药学上可接受的盐 可以
33、3mg、 83mg、 105mg、 255mg 或 4010mg 或如以下阐述的其它范围的量使用。可比 西他可以 50-500mg、 100-400mg、 100-300mg 或 150mg 的量使用。可比西他可以一定的量使 用， 所述量提供与在不存在可比西他的情况下通过投与较大剂量 GS-7340 可获得的全身暴 露相当的 GS-7340 全身暴露， 用于制造药物。药物可用于防治性或治疗性治疗人的病毒感 染。病毒可为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎病毒 (HBV)。 0024 在一个实施例中， 本发明提供可比西他或其医药学上可接受的盐的用途， 其用于 制备适用于在投与人之后改进 9-
34、(R)-2-(S)-(S)-1-( 异丙氧基羰基 ) 乙基 氨基 苯氧基氧膦基 甲氧基 丙基 腺嘌呤 或其医药学上可接受的盐的药物动力学的药物。 GS-7340 或其医药学上可接受的盐可以次治疗量使用。9-(R)-2-(S)-(S)-1-( 异丙 氧基羰基 ) 乙基 氨基 苯氧基氧膦基 甲氧基 丙基 腺嘌呤 或其医药学上可接受的 盐可以 3mg、 83mg、 105mg、 255mg 或 4010mg 或如本文中阐述的其它范围的量使用。 可比西他可以 50-500mg、 100-400mg、 100-300mg 或 150mg 的量使用。可比西他可以一定的 说 明 书 CN 104105484
35、 A 7 5/49 页 8 量使用， 所述量提供与在不存在可比西他的情况下通过投与较大剂量 GS-7340 可获得的全 身暴露相当的 GS-7340 全身暴露， 用于制造药物。药物可用于防治性或治疗性治疗人的病 毒感染。病毒可为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎病毒 (HBV)。 0025 在一个实施例中， 本发明提供可比西他或其医药学上可接受的盐的用途 ； 其用于 制备适用于在投与可比西他后使 GS-7340 或其医药学上可接受的盐的剂量减小约 30-70 的供人用的药物。用途可为用于防治性或治疗性治疗人的病毒感染。病毒可为人类免疫缺 陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎病毒 (HBV)。
36、0026 在一个实施例中， 本发明提供可比西他或其医药学上可接受的盐的用途 ； 其用于 制备适用于在投与可比西他后使GS-7340或其医药学上可接受的盐的剂量减小约2-4倍的 供人用的药物。 在一个实施例中， 本发明提供可比西他或其医药学上可接受的盐的用途 ； 其 用于制备适用于在投与可比西他后使GS-7340或其医药学上可接受的盐的剂量减小约3倍 的供人用的药物。用途可为用于防治性或治疗性治疗人的病毒感染。病毒可为人类免疫缺 陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎病毒 (HBV)。 0027 在一个实施例中， 本发明提供一种治疗人的病毒感染的方法， 其包含向人共投与 1)GS-7340 或其医药学上
37、可接受的盐 ； 和 2) 可比西他或其医药学上可接受的盐。GS-7340 或其医药学上可接受的盐以次治疗量投与。病毒可为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎 病毒 (HBV)。 0028 在一个实施例中， 本发明提供与可比西他共投与的次治疗剂量的 GS-7340 用于治 疗病毒感染的用途。病毒可为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎病毒 (HBV)。 0029 在一个实施例中， 本发明提供与可比西他共投与的次治疗剂量的 GS-7340 用于抑 制逆转录病毒逆转录酶的用途。病毒可为人类免疫缺陷病毒 (HIV)。 0030 在一个实施例中， 本发明提供一种抗病毒剂， 其包含(a)化合物GS
38、-7340或其医药 学上可接受的盐和 (b) 可比西他或其医药学上可接受的盐。抗病毒剂可包括 GS-7340 或其 医药学上可接受的盐， 其可以 3mg、 83mg、 105mg、 255mg 或 4010mg 或如下文阐述的 其它范围的量使用。抗病毒剂可包括呈 50-500mg、 100-400mg、 100-300mg 或 150mg 的量的 可比西他。可比西他可以一定的量使用， 所述量提供与在不存在可比西他的情况下通过投 与较大剂量 GS-7340 可获得的全身暴露相当的 GS-7340 全身暴露， 用于制造药物。抗病毒 剂可进一步包括 200mg 恩曲他滨 (emtricitabine
39、) 和 150mg 埃替格韦 (elvitegravir)。抗 病毒剂可进一步包括150mg可比西他、 8mg或8mg以下GS-7340、 150mg埃替格韦和200mg恩 曲他滨。抗病毒剂可进一步包括 150mg 可比西他、 25mg 或 25mg 以下 GS-7340、 150mg 埃替格 韦和200mg恩曲他滨。 抗病毒剂可进一步包括150mg可比西他、 10mg或10mg以下GS-7340、 150mg 埃替格韦和 200mg 恩曲他滨。抗病毒剂可包括 150mg 可比西他、 8mg GS-7340、 150mg 埃替格韦和 200mg 恩曲他滨。抗病毒剂可包括 150mg 可比西他、
40、 10mg GS-7340、 150mg 埃替 格韦和 200mg 恩曲他滨。 0031 在一个实施例中， 本发明提供单位剂量的 GS-7340 或其医药学上可接受的盐和 可比西他或其医药学上可接受的盐， 其中所述单位剂量是日剂量。GS-7340 可以次治疗量 存在。单位剂量可进一步包括 150mg 可比西他、 8mg 或 8mg 以下 GS-7340、 150mg 埃替格韦 和 200mg 恩曲他滨。单位剂量可进一步包括 150mg 可比西他、 25mg 或 25mg 以下 GS-7340、 150mg 埃替格韦和 200mg 恩曲他滨。单位剂量可进一步包括 150mg 可比西他、 10mg
41、 或 10mg 说 明 书 CN 104105484 A 8 6/49 页 9 以下 GS-7340、 150mg 埃替格韦和 200mg 恩曲他滨。单位剂量可包括 150mg 可比西他、 10mg GS-7340、 150mg 埃替格韦和 200mg 恩曲他滨。 0032 在一个实施例中， 本发明提供可比西他或其医药学上可接受的盐的用途， 其用于 制备适用于在投与人之后改进 9-(R)-2-(S)-(S)-1-( 异丙氧基羰基 ) 乙基 氨基 苯氧基氧膦基 甲氧基 丙基 腺嘌呤 或其医药学上可接受的盐的药物动力学的药物。 药物可用于防治性或治疗性治疗人的病毒感染。病毒可例如为人类免疫缺陷病毒
42、 (HIV) 或 乙型肝炎病毒 (HBV)。 0033 在 一 个 实 施 例 中， 本 发 明 提 供 可 比 西 他， 其 用 于 在 投 与 人 之 后 改 进 9-(R)-2-(S)-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基苯氧基氧膦基甲氧基丙基 腺嘌呤 或其医药学上可接受的盐的药物动力学。用途可为用于防治性或治疗性治疗人的 病毒感染。病毒可为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎病毒 (HBV)。 0034 在 一 个 实 施 例 中，本 发 明 提 供 一 种 试 剂 盒，其 包 含 ： (1) 9-(R)-2-(S)-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基苯氧基氧膦基甲氧基丙基 腺嘌
43、呤 或其医药学上可接受的盐 ； (2) 可比西他或其医药学上可接受的盐 ； (3) 一或多个 容器 ； 和 (4) 关于投与 9-(R)-2-(S)-(S)-1-( 异丙氧基羰基 ) 乙基 氨基 苯氧基 氧膦基 甲氧基 丙基 腺嘌呤 或其医药学上可接受的盐以及可比西他或其医药学上可 接受的盐的处方信息。 0035 在 一 个 实 施 例 中， 本 发 明 提 供 一 种 试 剂 盒， 其 包 含 ： (1) 包 含 5-100mg 的 9-(R)-2-(S)-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基苯氧基氧膦基甲氧基丙基 腺嘌呤 或其医药学上可接受的盐的单位剂型 ； (2) 包含 150mg 可比
44、西他或其医药学上可 接受的盐的单位剂型 ； (3)一或多个容器 ； 和(4)关于投与9-(R)-2-(S)-(S)-1-(异 丙氧基羰基 ) 乙基 氨基 苯氧基氧膦基 甲氧基 丙基 腺嘌呤 或其医药学上可接受 的盐以及可比西他或其医药学上可接受的盐的处方信息。 0036 在一个实施例中， 本发明提供9-(R)-2-(S)-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基 氨基 苯氧基氧膦基 甲氧基 丙基 腺嘌呤 或其医药学上可接受的盐的用途， 其用于 制造供抑制人的逆转录病毒逆转录酶活性用的药物， 包含向人投与 GS-7340 或其医药学上 可接受的盐和可比西他或其医药学上可接受的盐。病毒可为人类免疫缺陷病毒
45、 (HIV)。 0037 在一个实施例中， 本发明提供9-(R)-2-(S)-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基 氨基 苯氧基氧膦基 甲氧基 丙基 腺嘌呤 或其医药学上可接受的盐 ； 和可比西他或 其医药学上可接受的盐 ； 用于抑制人的逆转录病毒逆转录酶活性。 0038 在一个实施例中， 本发明提供可比西他或其医药学上可接受的盐的用途， 其用于 制备适用于在投与可比西他后使 9-(R)-2-(S)-(S)-1-( 异丙氧基羰基 ) 乙基 氨 基 苯氧基氧膦基 甲氧基 丙基 腺嘌呤 或其医药学上可接受的盐的剂量减小约 30-70的供人用的药物。药物可用于防治性或治疗性治疗人的病毒感染。病毒可为人类
46、 免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎病毒 (HBV)。 0039 在一个实施例中， 本发明提供9-(R)-2-(S)-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基 氨基 苯氧基氧膦基 甲氧基 丙基 腺嘌呤 或其医药学上可接受的盐和可比西他或 其医药学上可接受的盐的用途， 其用于防治性或治疗性治疗人的病毒感染。用途可为用于 防治性或治疗性治疗人的病毒感染。病毒可为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎病毒 说 明 书 CN 104105484 A 9 7/49 页 10 (HBV)。 0040 在 一 个 实 施 例 中，本 发 明 提 供 一 种 抗 病 毒 剂，其 包 含 (a) 9-(R)-2-(
47、S)-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基氨基苯氧基氧膦基甲氧基丙基 腺嘌呤 或其医药学上可接受的盐， 其与 (b) 可比西他或其医药学上可接受的盐组合使用 以用于防治性或治疗性治疗人的病毒感染。 0041 还已确定了人类中替诺福韦的全身暴露在替诺福韦与可比西他一起投与时改进。 当与可比西他一起投与时， 替诺福韦被计算为具有比单独替诺福韦剂量高 3 到 4 倍的全身 暴露当量。 0042 在一个实施例中， 本发明提供化合物替诺福韦或其医药学上可接受的盐和可比西 他或其医药学上可接受的盐用于防治性或治疗性治疗人的病毒感染的用途。 替诺福韦可以 少于300mg、 200mg或200mg以下和100mg
48、或100mg以下的量使用。 可比西他可以50-500mg、 100-400mg、 100-300mg 和 150mg 的量使用。替诺福韦或其医药学上可接受的盐和可比西他 或其医药学上可接受的盐可共投与。 所述用途可提供投与包含每日量替诺福韦或其医药学 上可接受的盐和每日量可比西他或其医药学上可接受的盐的单位剂型。 病毒可为人类免疫 缺陷病毒 (HIV)。 0043 在一个实施例中， 本发明提供一种组合物， 其包含单位剂型的替诺福韦或其医药 学上可接受的盐 ； 单位剂型的可比西他或其医药学上可接受的盐 ； 和医药学上可接受的载 剂或稀释剂。替诺福韦可以少于 300mg、 200mg 或 200mg 以下和 100mg 或 100mg 以下的量存 在于组合物中。可比西他可以 50-500mg、 100-400mg、 100-300mg 和 150mg 的量使用。 0044 在一个实施例中， 本发明提供一种试剂盒， 其包括 (1) 替诺福韦或其医药学上可 接受的盐 ； (2) 可比西他或其医药
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