一种1乙酰基4氯1H吲唑的乙酰基转移至芳香族伯胺的方法.pdf

1、10申请公布号CN104058985A43申请公布日20140924CN104058985A21申请号201410235121422申请日20140529C07C233/07200601C07C231/10200601C07C233/15200601C07D231/5620060171申请人西安交通大学地址710049陕西省西安市咸宁西路28号72发明人孟歌杨涛师建华张解和葛维娟耿东红赵桂兰74专利代理机构西安通大专利代理有限责任公司61200代理人陆万寿54发明名称一种1乙酰基4氯1H吲唑的乙酰基转移至芳香族伯胺的方法57摘要本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种将1乙酰基4氯1H吲唑的乙

2、酰基转移至芳香族伯胺的方法，包括按摩尔比11取1乙酰基4氯1H吲唑和芳香族伯胺，在有机溶剂中充分溶解，搅拌回流反应，并使用薄层色谱鉴定反应进程，反应结束后蒸出有机溶剂，将所得固体通过柱色谱分离，得到4氯1H吲唑和N乙酰化取代芳胺类化合物。本发明提供的方法可用于1乙酰基1H吲唑类衍生物的脱乙酰化反应，并且不需使用无机强碱，与现有技术相比具有明显优势；也可用于芳香伯胺类化合物的乙酰化保护。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104058985ACN104058985A1/1页21一种1乙酰基4氯1H吲唑的乙

3、酰基转移至芳香族伯胺的方法，其特征在于按摩尔比11取1乙酰基4氯1H吲唑和芳香族伯胺，在有机溶剂中充分溶解，搅拌回流反应，并使用薄层色谱鉴定反应进程，反应结束后蒸出有机溶剂，将所得固体通过柱色谱分离，得到4氯1H吲唑和N乙酰化取代芳胺类化合物；其反应式如下。2根据权利要求1所述的一种1乙酰基4氯1H吲唑的乙酰基转移至芳香族伯胺的方法，其特征在于所述芳香族伯胺的结构式中R为H、对甲基、对氟、对氯或三氟甲基。3根据权利要求1所述的一种1乙酰基4氯1H吲唑的乙酰基转移至芳香族伯胺的方法，其特征在于所述有机溶剂取10ML时，取1乙酰基4氯1H吲唑103MMOL。4根据权利要求3所述的一种1乙酰基4氯1

4、H吲唑的乙酰基转移至芳香族伯胺的方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯或二甲基甲酰胺。5根据权利要求1所述的一种1乙酰基4氯1H吲唑的乙酰基转移至芳香族伯胺的方法，其特征在于所述柱色谱分离时采用流动相为乙酸乙酯石油醚113。6根据权利要求1所述的一种1乙酰基4氯1H吲唑的乙酰基转移至芳香族伯胺的方法，其特征在于所述薄层色谱鉴定反应进程时所用展开剂为乙酸乙酯石油醚113。7根据权利要求1所述的一种1乙酰基4氯1H吲唑的乙酰基转移至芳香族伯胺的方法，其特征在于所述回流反应时间为13516H。权利要求书CN104058985A1/4页3一种1乙酰基4氯1H吲唑的乙酰基转移至芳香族伯胺的方法技术领域000

5、1本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种将1乙酰基4氯1H吲唑的乙酰基转移至芳香族伯胺的方法。背景技术0002吲唑又称苯并C吡唑、1,2苯并二氮唑类衍生物是一类具有广泛生物活性的含氮杂环化合物，吸引着人们对其进行合成优化和官能团修饰。近年来，各种具有生物活性的取代1H吲唑衍生物相继合成报道，世界各大制药公司最新研发的多种激酶抑制剂就含有吲唑环，如葛兰素史克公司的帕唑帕尼和辉瑞公司的阿西替尼目前已经上市，其结构含有3取代吲唑结构，雅培公司的LINIFALIBABT869和GENENTECH公司的PICTILLSIBGDC0941已进入临床研究阶段，二者都属于4取代1H吲唑类衍生物。0003有关

6、吲唑的构建和官能团的转化反应已有众多论文和专著做了充分总结和系统论述，但其中与吲唑类化合物的酰基转移反应相关的论述还非常有限。一般来讲，吲唑类化合物的酰基分子内的重排反应常常发生在N1和N2之间，这尽管适用于某些酰基化吲唑衍生物，但不是所有N1和N2酰基化吲唑衍生物都能发生类似反应，如对于N1酰基化吲唑和N2酰基化吲唑衍生物是采用不同方法分别合成，而不是通过他们之间的相互转化反应而得。吲唑类化合物和其他化合物分子间的乙酰基重排反应则往往发生在其2位N原子和其他含氮杂环类化合物的骨架N原子之间，如当N2乙酰化吲唑类化合物和吡唑类化合物反应，会经历N2乙酰基脱酰基化或分子间的酰基迁移，最终生成1H

7、吲唑和1乙酰基1H吡唑，但N1乙酰化吲唑类化合物却不能和吡唑类化合物发生类似反应。0004现有的1乙酰基1H吲唑类衍生物的脱乙酰化反应通常需要无机碱催化，如氢氧化锂、氢氧化钠等。对于芳香伯胺类化合物乙酰化保护的传统方法，通常需要乙酰氯，乙酸酐或乙酸等苛刻条件，为防止苯胺在苛刻条件下的被氧化还需加入一些特殊还原剂，如锌粉等，反应条件较苛刻。发明内容0005本发明的目的在于，针对现有技术存在的问题，提供一种能够直接转化，且不需使用催化剂的1乙酰基4氯1H吲唑的乙酰基转移至芳香族伯胺的方法。0006为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案按摩尔比11取1乙酰基4氯1H吲唑和芳香族伯胺，在有机溶剂中

8、充分溶解，搅拌回流反应，并使用薄层色谱鉴定反应进程，反应结束后蒸出有机溶剂，将所得固体通过柱色谱分离，得到4氯1H吲唑和N乙酰化取代芳胺类化合物；其反应式如下0007说明书CN104058985A2/4页40008进一步的，所述芳香族伯胺的结构式中R为H、对甲基、对氟、对氯或三氟甲基。0009进一步的，所述有机溶剂为甲苯或二甲基甲酰胺。0010进一步的，所述柱色谱分离时采用流动相为乙酸乙酯石油醚113。0011进一步的，所述薄层色谱鉴定反应进程时所用展开剂为乙酸乙酯石油醚113。0012进一步的，所述回流反应时间为13516H。0013与现有技术相比，本发明通过将1乙酰基4氯1H吲唑和芳香族伯

9、胺溶于有机溶剂中回流反应，得到4氯1H吲唑和N乙酰化取代芳胺类化合物，该方法可用于1乙酰基1H吲唑类衍生物的脱乙酰化反应，并且不需使用无机强碱，与现有技术相比具有明显优势。本发明也可用于芳香伯胺类化合物的乙酰化保护，由于本方法在有机溶剂中进行回流反应，与传统方法相比，反应条件温和，比传统方法具有明显优势。具体实施方式0014本发明提供的一种1乙酰基4氯1H吲唑的乙酰基转移至芳香族伯胺的方法，包括按摩尔比11取1乙酰基4氯1H吲唑和芳香族伯胺，在有机溶剂甲苯或二甲基甲酰胺中充分溶解，磁力搅拌下回流反应13516H，并使用薄层色谱鉴定反应进程，所用展开剂为乙酸乙酯石油醚113。反应结束后蒸出有机溶

10、剂，将所得固体通过柱色谱分离，流动相为乙酸乙酯石油醚113；得到4氯1H吲唑和N乙酰化取代芳胺类化合物；其反应式如下00150016其中芳香族伯胺的结构式中R为H、对甲基、对氟、对氯或三氟甲基。0017实施例100180019按摩尔比11分别取103MMOL的1乙酰基4氯1H吲唑1、对甲基苯胺2A加入单口烧瓶中，取甲苯或二甲基甲酰胺100ML做有机溶剂，使原料完全溶解，磁力搅拌下回流反应，通过薄层色谱鉴定反应的进程，所用展开剂为乙酸乙酯石油醚113，反应时间为135小时，反应结束后减压蒸除有机溶剂，得到白色固体，为产物3说明书CN104058985A3/4页54氯1H吲唑和化合物4AN乙酰基甲

11、基苯胺的混合物，通过柱色谱分离，流动相为乙酸乙酯石油醚12，分别得到产物黄色固体3010G,产率638；和白色晶体4A010G,产率654；化合物3，熔点为MP155157，核磁数据为1HNMRCDCL3,400MHZ104S,W,1H,1NH,810S,1H,PYRAZOLE2CH,740D,1H,PHENYL7CH,725DD,1H,PHENYL6CH,710D,1H,PHENYL5CH；13CNMRCDCL3,400MHZ140997AC,133533C,127546C,126654C,122693AC,120715C,108387C；MSEIM/Z153M1。化合物4B,MP14815

12、1,1HNMRCDCL3,400MHZ757S,BR,1H,NH,738736D,2H,PHENYL2,6CH,710708D,2H,PHENYL3,5CH,204S,3H,PHENYLCH3,198S,3H,COCH3,MSEIM1150。0020实施例200210022按摩尔比11分别取103MMOL的1乙酰基4氯1H吲唑1和苯胺2B加入单口烧瓶中，取甲苯或二甲基甲酰胺100ML做有机溶剂，使原料完全溶解，磁力搅拌下回流反应，通过薄层色谱鉴定反应的进程，所用展开剂为乙酸乙酯石油醚113，反应时间为135小时，反应结束后减压蒸除有机溶剂，得到灰色固体混合物，为产物34氯1H吲唑和产物4N乙酰

13、基苯胺的混合物，此混合物可经柱色谱分离，流动相为乙酸乙酯石油醚12，得到黄色固体3，MSEIM1153，和白色晶体4B，MSEIM1136，计算产率分别为480和470。MP114115文献114115,BUCHI,G；JAMCHEMSOC,1956,78,6896900023实施例300240025按摩尔比11分别取103MMOL的1乙酰基4氯1H吲唑1和对氯苯胺2C加入单口烧瓶中，取100ML甲苯做有机溶剂，使原料完全溶解，磁力搅拌下回流反应，通过薄层色谱鉴定反应的进程，所用展开剂为乙酸乙酯石油醚12，反应时间为16小时，当反应结束后减压蒸除甲苯，得到的固体通过柱色谱分离，流动相为乙酸乙酯

14、石油醚12，分别得到产物3，MSEIM1153，化合物4C，MSEIM1170，计算产率分别为560和330。产物3为4氯1H吲唑，化合物4C为N乙酰基对氯苯胺。0026实施例40027说明书CN104058985A4/4页60028按摩尔比11分别取103MMOL的1乙酰基4氯1H吲唑1和对氟苯胺2D加入单口烧瓶中，取100ML甲苯做有机溶剂，使原料完全溶解，磁力搅拌下回流反应，通过薄层色谱鉴定反应的进程，所用展开剂为乙酸乙酯石油醚113；反应时间为14小时，当反应结束后减压蒸除甲苯，得到的固体通过柱色谱分离，流动相为乙酸乙酯石油醚12，分别得到产物3，MSEIM1153，化合物4D,MSE

15、IM1154，计算产率分别为460和440。产物3为4氯1H吲唑，化合物4D为N乙酰基对氟苯胺。0029实施例500300031按摩尔比11分别取103MMOL的1乙酰基4氯1H吲唑1和三氟甲基苯胺2E加入单口烧瓶中，取甲苯或二甲基甲酰胺100ML做有机溶剂，使原料完全溶解，磁力搅拌下回流反应，通过薄层色谱鉴定反应的进程，所用展开剂为乙酸乙酯石油醚113，反应时间为15小时，反应结束后减压蒸除溶剂，得到4氯1H吲唑3和N乙酰基三氟甲基苯胺4E的混合物，此混合物可经柱色谱分离，流动相为乙酸乙酯石油醚12。0032本发明提供的方法还可用于各种取代吲唑类化合物1乙酰化脱保护，任何相关专业人员可以通过对本发明所公开的步骤进行扩展到其他类似结构，应该都属于本发明保护的范围。说明书CN104058985A