HIV疫苗.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103221065 A (43)申请公布日 2013.07.24 CN 103221065 A *CN103221065A* (21)申请号 201180025999.X (22)申请日 2011.03.25 61/318,130 2010.03.26 US A61K 39/21(2006.01) A61P 31/18(2006.01) (71)申请人 葛兰素史密斯克莱生物公司 地址 比利时里克林萨斯 (72)发明人 P. 布圭吉翁 M.C. 库特索科斯 C. 洛林 L. 麦克纳利 G.H. 沃斯 (74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人 张平元

2、 (54) 发明名称 HIV 疫苗 (57) 摘要 本发明涉及包含 HIV-1 的免疫组合物及其在 预防和/或治疗 HIV-1 中的用途。 尤其是， 本发明 涉及来自一个进化支的 HIV-1 抗原在预防和 / 或 治疗与异源 HIV-1 进化支的 HIV-1 感染有关的疾 病。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.11.26 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2011/054654 2011.03.25 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/117408 EN 2011.09.29 (51)Int.Cl. 权利要求书 7 页 说明书 37 页 序列表

3、14 页 附图 34 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书7页 说明书37页 序列表14页 附图34页 (10)申请公布号 CN 103221065 A CN 103221065 A *CN103221065A* 1/7 页 2 1. 免疫原性组合物， 其包含 a. 一或多种多肽， 包含选自 Nef、 Pol 和 / 或 Gag 的一或多种抗原 ； 其中所述一或多种抗原选自一或多种 HIV-1 进化支中的一或多种病毒株 ； 和 b. 佐剂， 所述佐剂是 Th1 型免疫反应的优选诱导剂， 所述组合物用于治疗或预防由来自与免疫原性组合物中的一或多种 HIV-1

4、 进化支不 同的一或多种进化支的 HIV-1 病毒株引起的疾病或感染。 2.权利要求1所述的免疫原性组合物， 其中所述组合物包含一或多种含有Nef的多肽。 3. 权利要求 2 所述的免疫原性组合物， 其中 Nef 来自 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J、 K 进化支 的 HIV-1 病毒株或者 HIV-1 的流行重组型 (CRF)。 4. 权利要求 2 或 3 所述的免疫原性组合物， 其中 Nef 来自 B 进化支的 HIV-1 病毒株。 5. 权利要求 1-4 所述的免疫原性组合物， 其中所述组合物包含一或多种含有 Pol 的多 肽。 6. 权利要求 5 所述的免疫原性组合

5、物， 其中 Pol 是 RT 片段。 7. 权利要求 5 或 6 所述的免疫原性组合物， 其中 Pol 来自 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J、 K 进 化支的 HIV-1 病毒株或者 HIV-1 的流行重组型 (CRF)。 8. 权利要求 5-7 所述的免疫原性组合物， 其中 Pol 来自 B 进化支的 HIV-1 病毒株。 9. 权利要求 1-8 所述的免疫原性组合物， 其中所述免疫原性组合物包含一或多种含有 Gag 的多肽。 10. 权利要求 9 所述的免疫原性组合物， 其中 Gag 来自 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J、 K 进化 支的 HIV-1

6、 病毒株或者 HIV-1 的流行重组型 (CRF)。 11. 权利要求 9 或 10 所述的免疫原性组合物， 其中 Gag 来自 B 进化支的 HIV-1 病毒株。 12. 权利要求 9-11 所述的免疫原性组合物， 其中 Gag 是 p17。 13. 权利要求 12 所述的免疫原性组合物， 其中 p17 来自 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J、 K 进化 支的 HIV-1 病毒株或者 HIV-1 的流行重组型 (CRF)。 14. 权利要求 12 或 13 所述的免疫原性组合物， 其中 p17 来自 B 进化支的 HIV-1 病毒 株。 15. 权利要求 9-14 所述的免

7、疫原性组合物， 其中 Gag 是 p24。 16. 权利要求 15 所述的免疫原性组合物， 其中 p24 来自 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J、 K 进化 支的 HIV-1 病毒株或者 HIV-1 的流行重组型 (CRF)。 17. 权利要求 15 或 16 所述的免疫原性组合物， 其中 p24 来自 B 进化支的 HIV-1 病毒 株。 18. 权利要求 9-17 所述的免疫原性组合物， 其中 Gag 包含 p17 和 p24， 它们作为分开的 蛋白抗原成分或者融合在一起。 19. 权利要求 18 所述的免疫原性组合物， 其中 p17 和 p24 被融合在一起并由异源氨基

8、 酸序列隔开。 20. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其 (a) 部分包含两个或以上的多 肽。 21. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含一或多种成分， 所述成分选自有免疫活性的皂苷组分和 / 或脂多糖和 / 或免疫刺激性寡核苷酸。 权 利 要 求 书 CN 103221065 A 2 2/7 页 3 22. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含有免疫活性的 皂苷组分和脂多糖。 23. 权利要求 20 或 21 所述的免疫原性组合物， 其中所述有免疫活性的皂苷组分是 QS21。 24. 权利要求 20-22 所述的免疫原性组合物，

9、 其中所述脂多糖是脂质 A 衍生物。 25. 权利要求 23 所述的免疫原性组合物， 其中所述脂质 A 衍生物是 3D-MPL。 26. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含固醇。 27. 权利要求 25 所述的免疫原性组合物， 其中所述固醇是胆固醇。 28. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含脂质体载体。 29. 权利要求 1-27 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含皂苷 : 固醇的比率在 1:1-1:100(w/w) 的皂苷和固醇。 30. 权利要求 28 所述的免疫原性组合物， 其中皂苷 : 固醇的比率是 1:1-1:10(w/w)

10、。 31. 权利要求 28 或 29 所述的免疫原性组合物， 其中皂苷 : 固醇的比率是 1:1-1:5(w/ w)。 32. 权利要求 1-30 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含皂苷 : 脂多糖的比率是 1 1(w/w) 的皂苷和脂多糖。 33. 权利要求 1-32 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含脂多糖并且所述脂多糖 在每个剂量中的量为 160g。 34.权利要求33所述的免疫原性组合物， 其中所述脂多糖在每个剂量中的量为50g。 35.权利要求33所述的免疫原性组合物， 其中所述脂多糖在每个剂量中的量为25g。 36. 权利要求 1-32 所述的免疫原性组合物， 其中所述

11、佐剂包含皂苷并且所述皂苷在每 个剂量中的量为 160g。 37. 权利要求 36 所述的免疫原性组合物， 其中所述皂苷在每个剂量中的量为 50g。 38. 权利要求 36 所述的免疫原性组合物， 其中所述皂苷在每个剂量中的量为 25g。 39. 权利要求 1-32 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含 ( 每个 0.5mL 剂 量)0.025-2.5、 0.05-1.5、 0.075-0.75、 0.1-0.3或0.125-0.25mg(例如0.2-0.3、 0.1-0.15、 0.25 或 0.125mg) 固醇 ( 例如胆固醇 )。 40. 权利要求 1-32 所述的免疫原性组合物，

12、其中所述佐剂包含 ( 每个 0.5mL 剂 量 )5-60、 10-50 或 20-30g( 例如 5-15、 40-50、 10、 20、 30、 40 或 50g) 脂质 A 衍生物 ( 例 如 3D-MPL)。 41. 权利要求 1-32 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含 ( 每个 0.5mL 剂 量 )5-60、 10-50 或 20-30g( 例如 5-15、 40-50、 10、 20、 30、 40 或 50g) 皂苷 ( 例如 QS21)。 42. 权利要求 1-27 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含水包油乳剂。 43.权利要求42所述的免疫原性组合物， 其中所

13、述水包油乳剂包含角鲨烯和/或生 育酚。 44.权利要求41或42所述的免疫原性组合物， 其中所述水包油乳剂是可代谢的水包油 乳剂。 45.权利要求42-44所述的免疫原性组合物， 其中所述水包油乳剂包含乳化剂如Tween 80。 权 利 要 求 书 CN 103221065 A 3 3/7 页 4 46. 权利要求 42-45 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含皂苷和脂多糖。 47. 权利要求 46 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含皂苷 : 脂多糖的比率范围 在 1:10-10:1(w/w) 的皂苷和脂多糖。 48. 权利要求 42-46 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含

14、皂苷和固醇。 49. 权利要求 48 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含皂苷 : 固醇的比率范围在 1:1-1:20(w/w) 的皂苷和固醇。 50. 权利要求 42-49 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含皂苷和可代谢的油。 51. 权利要求 50 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含皂苷 : 可代谢油的比率范 围在 1:1-250:1(w/w) 的皂苷和固醇。 52. 权利要求 42-51 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含 生育酚。 53. 权利要求 42-52 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含 ( 每个 0.5mL 剂 量 )0.5-15、 1-13、 2

15、-11、 4-8 或 5-6mg( 例如 2-3、 5-6 或 10-11mg) 可代谢油 ( 比如角鲨烯 )。 54. 权利要求 42-52 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含 ( 每个 0.5mL 剂 量 )0.1-10、 0.3-8、 0.6-6、 0.9-5、 1-4 或 2-3mg( 例如 0.9-1.1、 2-3 或 4-5mg) 乳化剂 ( 比如 Tween 80)。 55. 权利要求 42-52 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含 ( 每个 0.5mL 剂 量 )0.5-20、 1-15、 2-12、 4-10、 5-7mg( 例如 11-13、 5-6 或 2-3

16、mg) 母生育酚 ( 比如 生育 酚 )。 56. 权利要求 42-52 所述的免疫原性组合物 42-52， 其中所述佐剂包含 ( 每个 0.5mL 剂 量 )5-60、 10-50 或 20-30g( 例如 5-15、 40-50、 10、 20、 30、 40 或 50g) 脂质 A 衍生物 ( 例 如 3D-MPL)。 57. 权利要求 42-52 所述的免疫原性组合物 42-52， 其中所述佐剂包含 ( 每个 0.5mL 剂 量)0.025-2.5、 0.05-1.5、 0.075-0.75、 0.1-0.3或0.125-0.25mg(例如0.2-0.3、 0.1-0.15、 0.25

17、 或 0.125mg) 固醇 ( 例如胆固醇 )。 58. 权利要求 42-52 所述的免疫原性组合物 42-52， 其中所述佐剂包含 ( 每个 0.5mL 剂 量 )5-60、 10-50 或 20-30g( 例如 5-15、 40-50、 10、 20、 30、 40 或 50g) 皂苷 ( 例如 QS21)。 59.权利要求1-21所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含金属盐和脂质A衍生物。 60. 权利要求 59 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含 ( 每个 0.5mL 剂 量 )100-750、 200-500 或 300-400gAl， 例如磷酸铝。 61. 权利要求 59

18、 或 60 所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含 ( 每个 0.5mL 剂 量 )5-60、 10-50 或 20-30g( 例如 5-15、 40-50、 10、 20、 30、 40 或 50g) 脂质 A 衍生物 ( 例 如 3D-MPL)。 62. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中所述佐剂包含含有 CpG 基序 的免疫刺激性寡核苷酸。 63. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 是用于治疗或预防由来自该免疫 组合物中一或多种进化支的 HIV-1 病毒株引起的疾病或感染。 64. 权利要求 63 所述的免疫原性组合物， 其中所述免疫原性组合物中的一或多种 HI

19、V-1 进化支选自 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J、 K 进化支或者 HIV-1 的流行重组型 (CRF)。 65.权利要求63或64所述的免疫原性组合物， 其中所述免疫原性组合物中的HIV-1进 权 利 要 求 书 CN 103221065 A 4 4/7 页 5 化支是 B 进化支。 66. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中与组合物中的一或多种 HIV-1 进化支不同的一或多种进化支选自 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J、 K 进化支或者 HIV-1 的流 行重组型 (CRF)。 67. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中

20、所述与免疫原性组合物中的 一或多种 HIV-1 进化支不同的一或多种进化支选自 A 或 C 进化支。 68. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中所述与免疫原性组合物中的 一或多种 HIV-1 进化支不同的一或多种进化支是 A 和 C 进化支。 69. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 是用于诱导体液免疫反应的组合 物， 所述体液免疫反应抵抗与所述免疫原性组合物中一或多种 HIV-1 进化支不同的一或多 种进化支的 HIV-1 株。 70. 权利要求 69 所述的免疫原性组合物， 是用于诱导体液免疫反应的组合物， 所述体 液免疫反应抵抗所述免疫原性组合物中的一或多种进化支

21、的 HIV-1 株。 71. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 是用于给个体赋予长期不进展者 状态的组合物， 所述个体感染了与所述免疫原性组合物中一或多种 HIV-1 进化支不同的一 或多种进化支的 HIV-1 株。 72. 权利要求 71 所述的免疫原性组合物， 是用于给个体赋予长期不进展者状态的组合 物， 所述个体感染了所述免疫原性组合物中一或多种 HIV-1 进化支的 HIV-1 株。 73. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 是用于针对与免疫原性组合物中 一或多种 HIV-1 进化支不同的一或多种进化支的 HIV-1 株， 而诱导能产生多种细胞因子的 抗病毒 CD4

22、+T 细胞。 74. 权利要求 73 所述的免疫原性组合物， 是用于针对所述免疫原性组合物中一或多种 HIV-1 进化支的 HIV-1 株， 而诱导能产生多种细胞因子的抗病毒 CD4+T 细胞。 75.权利要求73或74所述的免疫原性组合物， 其中所述CD4+T细胞产生IL2、 IFN和 TNF 中的两种或更多种。 76. 权利要求 73-75 所述的免疫原性组合物， 其中所述 CD4+T 细胞产生 IL2 和 IFN。 77. 权利要求 73-75 所述的免疫原性组合物， 其中所述 CD4+T 细胞产生 IL2 和 TNF。 78.权利要求73-75所述的免疫原性组合物， 其中所述CD4+T

23、细胞产生IFN和TNF。 79. 权利要求 73-75 所述的免疫原性组合物， 其中所述 CD4+T 细胞产生 IL2、 IFN 和 TNF。 80. 权利要求 73-79 所述的免疫原性组合物， 其中所述 CD4+T 细胞表达 CD40L。 81. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 是用于防止感染了 HIV-1 病毒株 的个体中的进展型 CD4+T 细胞下降， 其中所述 HIV-1 病毒株来自与免疫原性组合物中的一 或多种 HIV-1 进化支不同的一或多种进化支。 82. 权利要求 81 所述的免疫原性组合物， 是用于防止感染了 HIV-1 病毒株的个体中的 进展型 CD4+T 细

24、胞下降， 其中所述 HIV-1 病毒株来自所述免疫原性组合物中的一或多种进 化支。 83. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 是用于减少或消除感染了 HIV-1 病毒株的个体中的病毒储库， 其中所述 HIV-1 病毒株来自与免疫原性组合物中的一或多种 权 利 要 求 书 CN 103221065 A 5 5/7 页 6 HIV-1 进化支不同的一或多种进化支。 84. 权利要求 83 所述的免疫原性组合物， 是用于减少或消除感染了 HIV-1 病毒株的个 体中的病毒储库， 其中所述 HIV-1 病毒株来自所述免疫原性组合物中的一或多种 HIV-1 进 化支。 85. 前述权利要求中任

25、一项所述的免疫原性组合物， 是用于在感染了 HIV-1 病毒株的 个体中引发大量且长期的 HIV-1 特异性多功能 CD4+T 细胞， 其中所述 HIV-1 病毒株来自与 免疫原性组合物中的一或多种 HIV-1 进化支不同的一或多种进化支。 86. 权利要求 85 所述的免疫原性组合物， 是用于在感染了 HIV-1 病毒株的个体中引发 大量且长期的 HIV-1 特异性多功能 CD4+T 细胞， 其中所述 HIV-1 病毒株来自所述免疫原性 组合物中的一或多种 HIV-1 进化支。 87. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 是用于控制或减轻感染了 HIV-1 病毒株的个体中的病毒血症，

26、 其中所述 HIV-1 病毒株来自与免疫原性组合物中的一或多种 HIV-1 进化支不同的一或多种进化支。 88. 权利要求 87 所述的免疫原性组合物， 是用于控制或减轻感染了 HIV-1 病毒株的个 体中的病毒血症， 其中所述 HIV-1 病毒株来自所述免疫原性组合物中的一或多种 HIV-1 进 化支。 89. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中所述抗原中的两、 三、 四种或 更多种被融合在一起形成融合蛋白。 90.权利要求89所述的免疫原性组合物， 其中所述融合蛋白包含Gag融合到Pol上， 或 者 Pol 融合到 Gag 上。 91. 权利要求 89 或 90 所述的免疫原

27、性组合物， 其中所述融合蛋白包含 Pol 融合到 Nef 上或者 Nef 融合到 Pol 上。 92.权利要求89-91所述的免疫原性组合物， 其中所述融合蛋白包含Nef融合到Gag上 或者 Gag 融合到 Nef 上。 93. 权利要求 90 或 92 所述的免疫原性组合物， 其中 Gag 是 p17 和 / 或 p24。 94. 权利要求 90 或 91 所述的免疫原性组合物， 其中 Pol 是 RT。 95. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中所述抗原被融合形成以任何 顺序包含 Nef、 RT、 p17 和 p24 的融合蛋白。 96. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组

28、合物， 其中所述抗原被融合形成包含 p24-RT-Nef-p17 的融合蛋白。 97. 权利要求 89-96 所述的免疫原性组合物， 其中融合蛋白中的抗原来自两、 三或四种 不同 HIV-1 进化支的 HIV-1 病毒株。 98. 权利要求 89-96 所述的免疫原性组合物， 其中融合蛋白中的所有抗原来自相同 HIV-1 进化支的 HIV-1 病毒株。 99. 权利要求 89-98 所述的免疫原性组合物， 还包含一或多种含有抗原的非融合的多 肽。 100. 权利要求 99 所述的免疫原性组合物， 其中所述非融合多肽中的抗原与所述融合 蛋白中的至少一种抗原来自相同进化支的 HIV-1 病毒株。

29、101. 权利要求 99 所述的免疫原性组合物， 其中所述非融合多肽中的抗原来自与所述 权 利 要 求 书 CN 103221065 A 6 6/7 页 7 融合蛋白中的一或多种进化支不同的进化支的 HIV-1 病毒株。 102. 权利要求 99-101 所述的免疫原性组合物， 其中非融合多肽包含 Env。 103. 权利要求 99-102 所述的免疫原性组合物， 其中非融合多肽包含 gp120、 gp140 或 gp160 中的一或多种。 104. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中免疫原性组合物中的一或多 种抗原之一来自 B 进化支的 HIV-1 病毒株。 105. 前述权利

30、要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中当免疫原性组合物中存在两 种抗原时， 两种抗原均来自 B 进化支的 HIV-1 病毒株。 106. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中当免疫原性组合物中存在三 种抗原时， 三种抗原均来自 B 进化支的 HIV-1 病毒株。 107. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中当免疫原性组合物中存在四 种抗原时， 四种抗原均来自 B 进化支的 HIV-1 病毒株。 108. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中单个剂量免疫原性组合物中 每个抗原的总量是 0.5-25g、 2-20g、 5-15g 或大约 10g。 109.

31、权利要求 95-98 所述的免疫原性组合物， 其中单个剂量免疫原性组合物中的融合 蛋白的总量是 10g。 110. 权利要求 99-103 所述的免疫原性组合物， 其中单个剂量免疫原性组合物中的非 融合多肽的总量是 20g。 111. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 其中单个剂量免疫原性组合物中 所有抗原的总量是0.5-50g、 2-40g、 5-30g、 7-20g或者大约30g、 大约20g或大 约 10g。 112. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 是用于诱发对抗 HIV-1 病毒株的 抗病毒免疫反应的长期记忆， 其中所述 HIV-1 病毒株来自与免疫原性组合物中

32、的一或多种 HIV-1 进化支不同的一或多种进化支。 113. 权利要求 112 所述的免疫原性组合物， 是用于诱发对抗 HIV-1 病毒株的抗病毒免 疫反应的长期记忆， 其中所述 HIV-1 病毒株来自免疫原性组合物中的一或多种进化支。 114. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 是用于诱发持久性抗病毒 CD4+T 细胞。 115. 权利要求 114 所述的免疫原性组合物， 其中所述 CD4+T 细胞保持至少 6 个月。 116.权利要求114-115所述的免疫原性组合物， 其中所述CD4+T细胞保持6-24个月或 者 9-18 个月， 例如保持 12 个月。 117. 前述权利要

33、求中任一项所述的免疫原性组合物， 是用于治疗或预防 HIV-1 病毒株 导致的疾病或感染， 其中所述 HIV-1 病毒株来自与免疫原性组合物中的一或多种 HIV-1 进 化支不同的一或多种进化支， 其中组合物首先以两个或三个剂量被给予受试对象， 其中所 述各剂量间隔两周到三个月的时间， 优选一个月。 118. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 是用于治疗或预防 HIV-1 病毒株 导致的疾病或感染， 其中所述 HIV-1 病毒株来自与免疫原性组合物中的一或多种 HIV-1 进 化支不同的一或多种进化支， 其中组合物被每6-24或9-18个月， 例如每年一次给予受试对 象 ( 例如作为

34、加强剂 )。 权 利 要 求 书 CN 103221065 A 7 7/7 页 8 119. 权利要求 1-117 所述的免疫原性组合物， 是用于治疗或预防 HIV-1 病毒株导致的 疾病或感染， 其中所述 HIV-1 病毒株来自与免疫原性组合物中的一或多种 HIV-1 进化支不 同的一或多种进化支， 其中所述组合物被以 6 个月或 1 年的间隔给予受试对象 ( 例如作为 加强剂 )。 120. 权利要求 118 或 119 所述的免疫原性组合物， 其中所述组合物对受试对象的后续 给药加强所述组合物对相同受试对象的在先给药所引发的免疫反应。 121. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物用

35、于治疗或预防 HIV-1 病毒株导 致的疾病或感染， 其中所述病毒株来自与免疫原性组合物中的一或多种 HIV-1 进化支不同 的一或多种进化支， 其中所述组合物被作为初免 - 强化方案的一部分。 122. 权利要求 121 所述的免疫原性组合物， 其中所述组合物是初免剂。 123. 权利要求 121 所述的免疫原性组合物， 其中所述组合物是加强剂。 124. 权利要求 121-123 所述的免疫原性组合物， 其中给予了两种或更多种初免和 / 或 强化剂量。 125. 前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物， 所述组合物是疫苗组合物。 126.权利要求1-124所述的免疫原性组合物或权利要求1

36、25所述的疫苗在制备用于治 疗或预防权利要求 1-125 所述的 HIV-1 病毒株导致的疾病或感染的药物中的用途。 127. 治疗或预防权利要求 1-125 所述的 HIV-1 疾病或感染的方法， 所述方法包括将权 利要求 1-124 所述的免疫原性组合物或权利要求 125 所述的疫苗给予受试对象的步骤。 权 利 要 求 书 CN 103221065 A 8 1/37 页 9 HIV 疫苗 发明领域 0001 本发明涉及包含 HIV-1 抗原的免疫原性组合物及其在预防和 / 或治疗 HIV-1 中的 用途。具体来说， 发明涉及来自一个进化支的 HIV-1 抗原在预防和 / 或治疗疾病中的用途

37、， 所述疾病与异源 HIV-1 进化支的 HIV-1 感染相关。 0002 发明背景 0003 人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是被认为是全球主要健康问题之一的获得性免疫缺 陷综合征 (AIDS) 的主要致病原因。在全球有三千两百万以上的感染人口， 因此开发安全和 有效的抗 HIV-1 疫苗是全球健康领域的研究重点。 0004 HIV-1 是逆转录病毒科的 RNA 病毒。HIV-1 基因组编码被分为三类的至少 9 个蛋 白质 ： 主要的结构蛋白 Gag、 Pol 和 Env ； 调控蛋白 Tat 和 Rev ； 以及辅助蛋白 Vpu、 Vpr、 Vif 和 Nef。 0005 HIV-1 可以

38、分为几个不同的进化支， 例如 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J 和 K， 它们在世界 上的盛行率各有不同。例如， HIV-1B 进化支多见于北美和欧洲， 而 HIV-1C 进化支主要造成 了南美、 印度和中国的 HIV-1 蔓延。已知还有被称为流行重组型 (CRFs) 的 HIV-1 进化支的 重组形式流行。 这些重组形式是当不同进化支在感染者细胞内重组形成新的杂交病毒时产 生的。但多数杂交形式生存期短， 那些继续感染一个以上人的被称为 CRFs。例子包括 A/E， 它被认为是由 A 亚型和某种其它 “亲代” E 亚型杂交产生的。但目前还未发现纯的 E 亚型形 式。 0006

39、 在塞浦路斯分离的一株病毒原本被归于新的 I 亚型， 后来被重新分类为重组形式 A/G/I。现在认为该病毒代表一种由 A、 G、 H、 K 亚型和未分类区域组成的更复杂的 CRF。 0007 每个进化支 (clade) 包含不同的 HIV-1 株， 这些株根据它们的遗传相似度被归类 到一起。因此来自不同进化支的 HIV-1 株的遗传差别比同一进化支中的不同 HIV-1 株大。 0008 HIV-1 的遗传多样性使得开发一种能够在全球使用， 抗来自多个 HIV-1 进化支的 病毒株的安全有效疫苗极端困难。目前仍需要可以解决这些需求的疫苗。 0009 过去二十年间， 进行了大量工作来开发预防性疫苗

40、。至今只有三种候选 HIV-1 疫 苗进行了 IIb 或 III 期试验， 全都未能防止 HIV-1 感染 Flynn NM， Forthal DN， Harro CD， Judson FN， Mayer KH， et al.(2005)Placebo-controlledphase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1infection.J Infect Dis 191 ： 654-665 ； Pitisuttithum P， Gilbert P， Gurwith M， Heyward W， Ma

41、rtin M， et al.(2006)Randomized， Double-Blind， Placebo-Controlled Efficacy Trial of a Bivalent Recombinant Glycoprotein 120HIV-1 Vaccine among Injection Drug Users in Bangkok， Thailand. J Infect Dis194 ： 1661-1671 ； Buchbinder SP， Mehrotra DV， Duerr A， Fitzgerald DW， MoggR， et al.(2008)Efficacy asses

42、sment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine(the Step Study) ： a double-blind， randomised， placebo-controlled， test-of-concepttrial.Lancet 372 ： 1881-1893。开发能够防止感染， 产生消除性免疫的 预防性疫苗是一项重点工作， 但也希望能有基于诱导强烈 T 细胞介导的免疫反应的治疗性 说 明 书 CN 103221065 A 9 2/37 页 10 或疾病调节性疫苗。 0010 CD8+T 细胞应答在控制持续性病毒感染中的作用已被广泛接受 B

43、arouch DH， Letvin NL(2001)CD8+cytotoxic T lymphocyte responses tolentiviruses and herpesviruses.Curr Opin Immunol 13 ： 479-482。就 HIV-1 感染而言， 病毒特异性 CD8+T 细胞的出现与原发 HIV-1 感染时发生的病毒血的下降紧密关联 Koup RA， Safrit JT， Cao Y， Andrews CA， McLeod G， et al.(1994)Temporal association of cellular immune responses with

44、 the initial controlof viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome.J Virol68 ： 4650-4655， 而且 CD8+T 细胞的消除导致猴免疫缺 陷病毒 (SIV) 病毒血症发生极具恶化 Schmitz JE， Kuroda MJ， Santra S， Sasseville VG， Simon MA， etal.(1999)Control of viremia in simian immunodeficiency virus infection byCD8+lymphocytes

45、.Science 283 ： 857-860 ； Jin X， Bauer DE， Tuttleton SE， LewinS， Gettie A， et al.(1999)Dramatic rise in plasma viremia after CD8(+) T celldepletion in simian immunodeficiency virus-infected macaques.J Exp Med 189 ： 991-998。还发现那些在没有高活性抗逆转录病毒疗法 (HAART) 的情况下感染不 恶化的患者， 体内优先保持多能性 CD8+T 细胞 Betts MR， Nason

46、MC， West SM， De Rosa SC， Migueles SA， et al.(2006)HIV nonprogressorspreferentially maintain highly functional HIV-specific CD8+T cells.Blood 107 ： 4781-4789。 0011 病毒特异性 CD4+T 细胞已知在许多病毒 ( 包括 HIV-1) 感染的免疫控制中有关 键作用 Day CL， Walker BD(2003)Progress in defining CD4 helper cellresponses in chronic viral in

47、fections.J Exp Med 198 ： 1773-1777 ； Klenerman P， Hill A(2005) T cells and viral persistence ： lessons from diverse infections.NatImmunol 6 ： 873-879。更具体地说， CD4+T 细胞对于功能性 CD8+T 细胞的诱发和维持是必须的 Bourgeois C， Veiga-Fernandes H， Joret AM， Rocha B， Tanchot C(2002)CD8 lethargy in the absence of CD4 help.Eur

48、J Immunol 32 ： 2199-2207 ； Janssen EM， Lemmens EE， Wolfe T， Christen U， von Herrath MG， etal.(2003)CD4+T cells are required for secondary expansion and memory inCD8+T lymphocytes.Nature 421 ： 852-856 ； Shedlock DJ， Shen H(2003)Requirement for CD4T cell help in generating functional CD 8T cell memory

49、.Science 300 ： 337-339 ； Sun JC， Bevan MJ(2003)Defective CD8 T cell memoryfollowing acute infection without CD4T cell help.Science 300 ： 339-342 ； Sun JC， Williams MA， Bevan MJ(2004)CD4+T cells are required for the maintenance， not programming， of memory CD 8+T cells after acute infection.Nat Immunol 5 ： 927-933 ； Yang TC， Millar J， Groves T， Zhou W， Grinshtein N， et al.(2007)Onthe role of CD4+T cells in the CD8+T-cell response elicited by recombinantadenovirus vaccines.Mol Ther15 ： 997-1006。HIV-1 感染患者体内存在的多能和具有