用于治疗动脉粥样硬化的药物组合物及其用途.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510014804.1 (22)申请日 2015.01.12 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104622882 A (43)申请公布日 2015.05.20 (73)专利权人 青岛市中心医院 地址 山东省青岛市四流南路127号 (72)发明人 许波 陈晶 王萍 夏伟 姜传武 (74)专利代理机构 青岛华慧泽专利代理事务所 (普通合伙) 37247 代理人 李新欣 (51)Int.Cl. A61K 31/7048(2006.01) A61P 9/10(200

2、6.01) A61K 31/455(2006.01) A61K 31/58(2006.01) (56)对比文件 CN 1872252 A,2006.12.06, CN 103182009 A,2013.07.03, CN 102802618 A,2012.11.28, CN 101045072 A,2007.10.03, 张水平 等.胡椒叶抗氧化能力分析及其活 性成分分离鉴定. 现代食品科技 .2014,第31卷 (第2期),63-69. 审查员 陈振中 (54)发明名称 用于治疗动脉粥样硬化的药物组合物及其 用途 (57)摘要 本发明属于药物领域， 具体涉及一种用于治 疗动脉粥样硬化的药物组

3、合物及其用途。 所述药 物组合物由重量百分比为1070的烟酸、 1070的野漆树苷和1070的23-乙酰 泽泻醇B组成。 所述药物组合物的重量百分比优 选为2060的烟酸、 2060的野漆树苷 和2060的23-乙酰泽泻醇B。 权利要求书1页 说明书5页 CN 104622882 B 2017.12.05 CN 104622882 B 1.一种用于治疗动脉粥样硬化的药物组合物， 其由重量百分比为60%的烟酸、 20%的野 漆树苷和20%的23-乙酰泽泻醇B组成。 2.权利要求1所述的药物组合物在制备用于动脉粥样硬化治疗药物中的应用。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于， 所述动脉粥样硬

4、化为动脉粥样硬化造成的 动脉狭窄。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104622882 B 2 用于治疗动脉粥样硬化的药物组合物及其用途 技术领域 0001 本发明属于药物领域， 具体涉及一种用于治疗动脉粥样硬化的药物组合物及其用 途。 背景技术 0002 动脉粥样硬化是多种遗传基因、 危险因素及免疫机制共同参与的一种慢性炎症性 疾病， 局部和全身的炎症免疫反应在动脉粥样硬化发生发展过程中起着重要作用， 固有免 疫和适应性免疫共同参与调节动脉粥样硬化病变， 病理上表现为大、 中动脉多处斑块形成， 好发于血液分流、 动脉弯曲及动脉分支等区域， 其病变特征是血中脂质在动脉内膜沉积， 引

5、起内膜灶性纤维性增厚， 病灶深部为由坏死组织和细胞外脂质池形成的粥样物质。 动脉粥 样硬化斑块中存在着多种免疫细胞， 其中以巨噬细胞和T细胞最为常见， 此外还有少量的树 突状细胞(Dentritic cell， DC)、 自然杀伤细胞(natural killer cell,NK cell)和肥大细 胞(mast cell)等,偶有B淋巴细胞。 0003 动脉粥样硬化最早期肉眼可见的损伤是脂质条纹， 主要由摄取了大量胆固醇的巨 噬细胞源性泡沫细胞构成。 血液循环中的单核细胞在动脉易损部位黏附到活性内皮细胞， 启动了脂质条纹的形成， 黏附的单核细胞随后受局部产生的化学趋附分子的吸引迁移到内 膜下

6、， 并进一步分化为巨噬细胞。 大量胆固醇脂在巨噬细胞内积聚， 形成泡沫细胞， 这是动 脉粥样硬化形成早期的特征性病理生理过程。 动脉粥样硬化的发生是多因素共同作用的结 果。 发明内容 0004 本发明的一个目的是提供一种用于治疗动脉粥样硬化的药物组合物， 其由烟酸、 野漆树苷和23-乙酰泽泻醇B组成。 0005 23-乙酰泽泻醇B， 来源于泽泻科植物泽泻的干燥块茎， 现代药理学表明23-乙酰泽 泻醇B为泽泻中重要的活性成分物质。 结构如下： 0006 0007 野漆树苷， 是浅黄色粉末， 来源于芸香科植物， 具体结构如下： 说 明 书 1/5 页 3 CN 104622882 B 3 0008

7、 0009 本发明的上述目的通过如下的技术方案来实现： 0010 一种用于治疗动脉粥样硬化的药物组合物， 其由重量百分比为1070的烟 酸、 1070的野漆树苷和1070的23-乙酰泽泻醇B组成。 0011 在本发明一个优选的实施方案中， 所述药物组合物的重量百分比优选为20 60的烟酸、 2060的野漆树苷和2060的23-乙酰泽泻醇B。 0012 进一步优选的， 所述药物组合物的重量百分比60的烟酸、 20的野漆树苷和 20的23-乙酰泽泻醇B。 0013 本发明的另一个目的在于提供了所述药物组合物的用途， 即该药物组合物在制备 用于动脉粥样硬化治疗中的应用， 尤其是对动脉粥样硬化造成动脉

8、狭窄具有极佳的疗效。 0014 所述的医药用途中， 根据动物病情以及用药部位可以将上述药物组合物制备成合 适的药物制剂以方便用药， 这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。 0015 例如， 将对小鼠的治疗方案应用于人身上， 所有药物对人的有效剂量可以根据本 领域技术人员掌握的背景技术知识通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算。 0016 本发明的优势： 0017 本发明药物组合物用于疾病治疗， 不仅可以克服传统药物的毒副作用， 并且可以 达到较好的、 令患者满意的疗效。 本发明结合现代天然药物化学的研究成果， 从海量的中药 单体化合物中挑选出数个单体化合物用于辅助烟酸治疗。 经过大量动物及临床试验

9、对各化 合物之间的配比进行了优化， 通过创造性的劳动意外的发现采用本发明的药物组合物能够 极大的提高治疗动脉粥样硬化的疗效， 并且服用安全可靠， 毒副作用低。 具体实施方式 0018 下面将进一步的举例说明本发明。 需要指出的是， 以下说明仅仅是对本发明要求 保护的技术方案的举例说明， 并非对这些技术方案的任何限制。 本发明的保护范围以所附 权利要求书记载的内容为准。 0019 实施例1本发明药物组合物对THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞的影响 0020 参照非专利文献： 王术玲等， THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞模型的建立及鉴定， 中 药新药与临床药理， 2009年5月20卷3期， 公开的方法建

10、立泡沫细胞模型， 依次采用160nmol/ L佛波酯和80mg/L的氧化型低密度脂蛋白处理THP-1细胞， 具体方法参见所述文献的材料与 方法部分， 在建模成功后， 分别向24孔板中加入不同浓度的药物， 模型组给予等量的培养 说 明 书 2/5 页 4 CN 104622882 B 4 液， 具体药物施加浓度及分组情况如下： 0021 组别烟酸(Mg/L)野漆树苷(Mg/L)23-乙酰泽泻醇B(Mg/L) 组10.500 组2100 组300.50 组4010 组5000.5 组6001 组70.30.30.4 组80.50.20.3 0022 组90.60.20.2 组100.70.10.2

11、 0023 在施加各组药物孵育24h后， 分别测定各组的总胆固醇、 游离胆固醇和胆固醇酯的 浓度， 具体结果如下： 0024 组别总胆固醇( g/L)游离胆固醇( g/L)胆固醇酯( g/L) 对照组0.310.060.250.040.060.02 模型组2.340.180.810.091.530.11 组11.920.170.730.071.190.09 组21.690.190.620.061.070.08 组32.230.160.780.081.450.09 组42.190.060.770.071.420.12 组52.030.190.770.061.260.08 组61.940.140.

12、750.071.190.07 组71.370.110.540.060.830.06 组80.910.060.410.040.500.09 组90.820.070.390.050.430.05 组101.180.110.490.040.690.02 0025 经One way-ANOVA检验， 模型组与对照组之间总胆固醇、 游离胆固醇和胆固醇酯的 浓度均存在显著性差异(P0.001)， 而组8和9与模型组及其它给药组相比在总胆固醇、 游离 胆固醇和胆固醇酯的浓度方面也存在显著性差异(P0.001)。 0026 实施例2药物组合物对喂食高脂饲料及卵蛋白造成的大鼠动脉粥样硬化模型的影 响 0027

13、通过高脂饲料加腹腔注射VD3及卵清白蛋白激发炎症反应， 建立大鼠AS模型。 造模 时间1个半月。 具体步骤如下： 大鼠适应性喂养一周后， 随机分组(每组8只)， 分别为空白组 (normal state,NS)、 模型组及各给药组， NS组大鼠给予普通饲料， 其他组给予高脂饲料(含 1胆固醇、 0.2猪胆盐、 10猪油、 10蛋黄粉、 78.8基础饲料)。 分组后， 除NS组外， 其 说 明 书 3/5 页 5 CN 104622882 B 5 他组大鼠一次性腹腔注射VD36O万IU/kg， NS组给予等体积的生理盐水； 次日对大鼠进行免 疫损伤(将卵清白蛋白以生理盐水溶解， 取等量的卵蛋白溶

14、液和完全福氏佐剂， 混匀后制成 稳定的油包水型抗原乳剂， 以抗原乳剂(3mg/kg)在大鼠背部皮下多点注射； 3周后以卵蛋白 溶液(2.5mg/kg)腹腔注射激发免疫反应， 每周1次， 连续3周； NS组按相同途径给予等量的生 理盐水。 观察大鼠饮水、 体重、 外观、 活动。 造模8周后， 口服灌胃给予相应组分和药物(给药 剂量为20mg/kg)， NS和MS组给予等体积的0.5CMC-Na， 给药时间一个月。 末日给药后禁食 12h， 20乌拉坦麻醉， 腹主动脉取血， 血液分为抗凝血与非抗凝血二种收集， 4静置后， 离 心(4， 3000rpm)lOmin， 取血清和血装分装备用。 同时自主

15、动脉弓根部向下剪至腹主动脉 分叉处， 剥离结缔组织， 纵向剖开， 以冷的生理盐水冲洗干净， 肉眼观察血管内膜情况， 固定 于4多聚甲醛溶液中， 备病理检测用。 0028 各给药组的组成情况： 0029 组成组11组12组13组14 烟酸6010000 野漆树苷2001000 23-乙酰泽泻醇B2000100 0030 结果： 0031 (1)给药组对血清中内皮细胞功能因子的影响， 具体如下： 0032 0033 (2)给药组对血清中炎症因子的影响， 具体如下： 0034 组别CRP(ng/L)IL-1 (ng/mL) 对照组5.90.50.210.03 模型组13.40.80.690.06 组117.40.60.320.04 组1210.30.70.540.05 组1312.50.80.610.04 说 明 书 4/5 页 6 CN 104622882 B 6 组1411.60.70.670.06 0035 (3)给药组对大鼠主动脉内膜-中膜厚度(IMT)的影响， 具体如下： 0036 组别IMT( m) 对照组8111 模型组15216 组119814 组1212913 组1314214 组1414719 说 明 书 5/5 页 7 CN 104622882 B 7