盐酸甲氯芬酯粗品的合成工艺.pdf

1、10申请公布号CN104072382A43申请公布日20141001CN104072382A21申请号201410310852022申请日20140702C07C219/06200601C07C213/06200601C07C213/0820060171申请人江苏汉斯通药业有限公司地址215500江苏省苏州市常熟市支塘镇窑镇72发明人王多平74专利代理机构北京瑞思知识产权代理事务所普通合伙11341代理人袁红红54发明名称盐酸甲氯芬酯粗品的合成工艺57摘要本发明公开了一种盐酸甲氯芬酯粗品的合成工艺，包括下述步骤生产前对检测仪器、生产设备、工作场所的检查与清洁，将甲苯、甲苯氨基乙醇、对氯苯氧乙酸

2、和甲苯磺酸进行加热回流反应，而后进行冷却、脱色，脱色液进行抽滤，而后对滤液进行静置分层，上层结晶再进行抽滤、浸洗、真空干燥后制成盐酸甲氯芬酯粗品，最后进行称量包装。本发明能够制备出高品质的盐酸甲氯芬酯粗品，且收率达到740780，为精制盐酸甲氯芬酯打了下良好的基础，降低了生产成本。51INTCL权利要求书1页说明书3页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图1页10申请公布号CN104072382ACN104072382A1/1页21一种盐酸甲氯芬酯粗品的合成工艺，其特征在于，包括下述步骤（10）生产前对检测仪器、生产设备、工作场所的检查与清洁；（2

3、0）合成反应，其具体步骤包括加热回流、冷却、回流脱色、抽滤和静置分层；（21）加热回流，开启反应罐真空，将甲苯抽入第一反应罐中，搅拌之后再抽入二甲氨基乙醇，而后从第一反应罐加料口投入对氯苯氧乙酸和对甲苯磺酸，开启第一反应罐夹套蒸汽，搅拌升温至98102，然后进行回流反应；其中，甲苯、甲苯氨基乙醇、对氯苯氧乙酸和甲苯磺酸的重量份数比为14815320215323321；（22）冷却、回流脱色，待步骤（21）中第一反应罐内物料冷却至8892，投入药用炭若干，回流脱色30MIN，形成脱色液；（23）抽滤，将所述脱色液放入抽滤器内抽滤得到滤液，滤液移至第二反应罐中，开启搅拌，打开第二反应罐夹套冷冻盐水

4、，将所述滤液的温度控制在35；（24）静置分层，利用盐酸、氯化钠和浓硫酸的反应制得氯化氢气体，通入第二反应罐中，直至其中的溶液呈强酸性后，停止搅拌，静置分层，将下层油状物分离去掉，保留上层溶液；其中，盐酸、氯化钠和浓硫酸的重量份数比为109112230233650；（30）结晶干燥，其具体步骤包括结晶、抽滤和真空干燥；（31）结晶、抽滤、浸洗，开启第二反应罐夹套冷冻盐水，将第二反应罐内剩余的上层溶液的温度降至04，而后结晶，保温析晶6小时，形成带结晶的母液，然后将带结晶的母液放入抽滤器中抽滤，而后抽干，得到结晶；（32）真空干燥，将已抽干的结晶抽入双锥真空干燥机中，在一定条件下真空干燥810小

5、时，而后降温出料；（40）称量包装，将已降温的物料经干燥后粉碎，经筛网过筛，即形成盐酸甲氯芬酯粗品，而后将盐酸甲氯芬酯粗品装入塑料袋密封，而后入库。2根据权利要求1所述的盐酸甲氯芬酯的生产工艺，其特征在于，步骤（21）中进行回流反应的时间为79个小时。3根据权利要求1所述的盐酸甲氯芬酯的生产工艺，其特征在于，在步骤（31）中，带结晶的母液在抽滤器中抽干之后得到的结晶用异丙醇浸洗一次，而后抽干。4根据权利要求1所述的盐酸甲氯芬酯的生产工艺，其特征在于，在步骤（32）中，将已抽干的结晶抽入双锥真空干燥机中，在双锥真空干燥机的夹套内通入5862热水且双锥真空干燥机的真空度大于0095MPA条件下真空

6、干燥810小时，然后降温出料。5根据权利要求1所述的盐酸甲氯芬酯的生产工艺，其特征在于，在步骤（40）中，筛网的孔径为1822目。权利要求书CN104072382A1/3页3盐酸甲氯芬酯粗品的合成工艺0001技术领域0002本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种盐酸甲氯芬酯粗品的合成工艺。背景技术0003盐酸甲氯芬酯（MECLOFENOXATEHYDROCHLORIDE），本品的化学名为2（二甲基氨基）乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐，其结构式为，按干燥品计算，含C12H16CLNO3HCL不得少于986。本品为白色结晶性粉末；略有特异臭，味酸苦，在水中极易溶解，在三氯甲烷中溶解，在乙醚中几乎不溶。

7、0004盐酸甲氯芬酯具有促进细胞氧化还原过程，增进对碳水化合物的利用，调节神经细胞代谢，是治疗闹昏迷、脑外伤、中风引起的意识障碍、老年痴呆症、小儿智力发育迟钝应用较为广泛的中枢兴奋药之一。0005在盐酸甲氯芬酯的生产过程中，需先合成盐酸甲氯芬酯粗品，再进行精制制成成品的盐酸甲氯芬酯，但是，现有技术中对高品质、高收益的盐酸甲氯芬酯粗品的合成方法还未有报道。发明内容0006本发明主要解决的技术问题是提供一种盐酸甲氯芬酯粗品的合成工艺，能够获得高收益、高品质的盐酸甲氯芬酯粗品。0007为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是提供一种盐酸甲氯芬酯粗品的合成工艺，包括下述步骤（10）生产前对检测仪

8、器、生产设备、工作场所的检查与清洁；（20）合成反应，其具体步骤包括加热回流、冷却、回流脱色、抽滤和静置分层；（21）加热回流，开启反应罐真空，将甲苯抽入第一反应罐中，搅拌之后再抽入二甲氨基乙醇，而后从第一反应罐加料口投入对氯苯氧乙酸和对甲苯磺酸，开启第一反应罐夹套蒸汽，搅拌升温至98102，然后进行回流反应；其中，甲苯、甲苯氨基乙醇、对氯苯氧乙酸和甲苯磺酸的重量份数比为14815320215323321；（22）冷却、回流脱色，待步骤（21）中第一反应罐内物料冷却至8892，投入药用炭若说明书CN104072382A2/3页4干，回流脱色30MIN，形成脱色液；（23）抽滤，将所述脱色液放入

9、抽滤器内抽滤得到滤液，滤液移至第二反应罐中，开启搅拌，打开第二反应罐夹套冷冻盐水，将所述滤液的温度控制在35；（24）静置分层，利用盐酸、氯化钠和浓硫酸的反应制得氯化氢气体，通入第二反应罐中，直至其中的溶液呈强酸性后，停止搅拌，静置分层，将下层油状物分离去掉，保留上层溶液；其中，盐酸、氯化钠和浓硫酸的重量份数比为109112230233650；（30）结晶干燥，其具体步骤包括结晶、抽滤和真空干燥；（31）结晶、抽滤、浸洗，开启第二反应罐夹套冷冻盐水，将第二反应罐内剩余的上层溶液的温度降至04，而后结晶，保温析晶6小时，形成带结晶的母液，然后将带结晶的母液放入抽滤器中抽滤，而后抽干，得到结晶；（

10、32）真空干燥，将已抽干的结晶抽入双锥真空干燥机中，在一定条件下真空干燥810小时，而后降温出料；（40）称量包装，将已降温的物料经干燥后粉碎，经筛网过筛，即形成盐酸甲氯芬酯粗品，而后将盐酸甲氯芬酯粗品装入塑料袋密封，而后入库。0008在本发明一个较佳实施例中，步骤（21）中进行回流反应的时间为79个小时。0009在本发明一个较佳实施例中，在步骤（31）中，带结晶的母液在抽滤器中抽干之后得到的结晶用异丙醇浸洗一次，而后抽干。0010在本发明一个较佳实施例中，在步骤（32）中，将已抽干的结晶抽入双锥真空干燥机中，在双锥真空干燥机的夹套内通入5862热水且双锥真空干燥机的真空度大于0095MPA条

11、件下真空干燥810小时，然后降温出料。0011在本发明一个较佳实施例中，在步骤（40）中，筛网的孔径为1822目。0012本发明的有益效果是本发明一种盐酸甲氯芬酯粗品的合成工艺，能够制备出高品质的盐酸甲氯芬酯粗品，且收率达到740780，为精制盐酸甲氯芬酯打了下良好的基础，降低了生产成本。附图说明0013图1是本发明一较佳实施例中盐酸甲氯芬酯粗品的合成工艺流程图。具体实施方式0014下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。0015本发明的化学反应过程为说明书CN104072382A3/3页5

12、实施例盐酸甲氯芬酯粗品的合成（以批量47KG计）。0016（10）生产开始前检查设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态；操作人员检查确认反应釜、输料管路、阀门、计量器具、监控仪表、辅助器具完好；（20）合成反应，其具体步骤包括加热回流、冷却、回流脱色、抽滤和静置分层；（21）加热回流开启反应罐真空，将181KG甲苯抽入500L的第一反应罐中，开启搅拌，抽入二甲氨基乙醇247KG，打开第一反应罐加料口，投入对氯苯氧乙酸395KG，对甲苯磺酸12KG，开启第一反应罐夹套蒸汽，搅拌升温至1002，回流反应8小时；（22）冷却、回流脱色待反应罐内物料

13、冷却至902，打开第一反应罐加料口，投入药用炭2KG，回流脱色30MIN；（23）抽滤将脱色液放入抽滤器内抽滤，将滤液放至周转桶内，将周转桶内的滤液转至500L的第二反应罐内，开启搅拌，打开夹套冷冻盐水，将温度控制在5；（24）静置分层开启第三反应罐真空，将132KG盐酸抽入1000L的第三反应罐内，开启搅拌，从加料口投入278KG氯化钠，高位罐内抽入硫酸780KG，向第三反应罐内滴加高位罐中的硫酸，产生的氯化氢气体经硫酸玻璃洗瓶通入500L的第二反应罐内，直到溶液呈强酸性PH至12（用PH计测量），停止搅拌，静置分层，通过观察第三反应罐的罐底视镜，将下层油状物（过量的二甲氨基乙醇盐酸盐）分离

14、去掉，保留上层溶液；（30）结晶干燥，其具体步骤包括结晶、抽滤和真空干燥；（31）结晶、抽滤、浸洗开启第二反应罐的夹套冷冻盐水，将第二反应罐内剩余的上层溶液温度降至04，结晶，保温析晶6小时，将带有结晶的母液放入抽滤器中抽滤，抽干；用20KG异丙醇浸洗一次，抽干；（32）真空干燥将已抽干的结晶抽入双锥真空干燥机中，于602热水、真空度大于0095MPA条件下真空干燥810小时，即可降温出料；（40）称量包装，待双锥真空干燥机降至室温后，将干燥后的物料经摇摆式颗粒机粉碎，筛网孔径20目，粉碎后的物料按20KG/袋装入两层白色塑料袋中，外面套上一层塑料编织袋，每一层袋子均用扎带扎口。将打印好的中间产品标签贴于塑料编织袋外，入库。0017本实施例中，盐酸甲氯芬酯粗品收率为740780。0018以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。说明书CN104072382A1/1页6图1说明书附图CN104072382A