医药制剂.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103561769 A (43)申请公布日 2014.02.05 CN 103561769 A (21)申请号 201280017395.5 (22)申请日 2012.03.23 2011-086402 2011.04.08 JP A61K 47/36(2006.01) A61K 9/70(2006.01) A61K 31/5575(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 27/02(2006.01) A61P 27/06(2006.01) (71)申请人 纳米西泰有限公司 地址 日本东京都 (72)

2、发明人 武冈真司 柏木贤治 藤枝俊宣 斋藤晃广 羽生田博贵 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 田欣 段承恩 (54) 发明名称 医药制剂 (57) 摘要 本发明提供一种医药制剂， 其包含将聚阳离 子和聚阴离子进行交互层叠的交互层叠薄膜， 和 在所述交互层叠薄膜上担载的药物。 由此， 提供一 次给药的药物作用持续时间长的医药制剂。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2013.10.08 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2012/057519 2012.03.23 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2012/137610 JA

3、 2012.10.11 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 10 页 附图 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书10页 附图9页 (10)申请公布号 CN 103561769 A CN 103561769 A 1/1 页 2 1. 一种医药制剂， 其包含 ： 将聚阳离子和聚阴离子进行交互层叠的交互层叠薄膜， 和 担载于所述交互层叠薄膜的对眼睛给药的 1 种以上的药物。 2. 根据权利要求 1 所述的医药制剂， 所述聚阳离子为壳聚糖。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的医药制剂， 所述聚阴离子为海藻酸钠。 4. 根据权利要

4、求 1 3 的任一项所述的医药制剂， 所述交互层叠薄膜在未担载药物的 状态下， 膜厚为 5nm 500nm。 5. 根据权利要求 1 4 的任一项所述的医药制剂， 所述交互层叠薄膜的聚阳离子与聚 阴离子的层叠数为 2 50 层。 6.根据权利要求15的任一项所述的医药制剂， 所述交互层叠薄膜的形状为四边形、 圆形、 椭圆形、 多纳圈形或环形。 7. 根据权利要求 1 6 的任一项所述的医药制剂， 所述药物通过层叠于所述交互层叠 薄膜的一方表面被担载。 8. 根据权利要求 1 7 的任一项所述的医药制剂， 以 0.25g/cm2 25g/cm2的量 担载所述药物。 9. 根据权利要求 1 8 的

5、任一项所述的医药制剂， 所述 1 种以上的药物为 1 种以上的 青光眼治疗用药物。 10.根据权利要求9所述的医药制剂， 所述1种以上的青光眼治疗用药物为选自前列腺 素类、 阻断剂及碳酸脱水抑制剂所组成的组中的至少 1 种以上的药物。 11. 根据权利要求 10 所述的医药制剂， 所述 1 种以上的青光眼治疗用药物为拉坦前列 腺素。 12.根据权利要求111的任一项所述的医药制剂， 所述交互层叠薄膜， 在至少一方的 表面， 进一步包含作为支持薄膜层的聚乙烯醇的层。 13. 根据权利要求 12 所述的医药制剂， 在与层叠有所述药物的一方表面相反的表面包 含所述支持薄膜层。 14. 根据权利要求

6、13 所述的医药制剂， 使层叠所述药物的一方表面侧接触眼睛， 其后 通过除去相反的表面的支持薄膜， 将所述医药制剂贴附于眼球。 15.根据权利要求714的任一项所述的医药制剂， 在层叠有所述药物的一方表面上， 进一步包含药物释放控制用薄膜， 所述药物释放控制用薄膜由聚乙酸乙烯酯、 聚乳酸、 聚乙 醇酸、 聚己内酯或它们的任意组合的共聚物形成。 16. 根据权利要求 1 14 的任一项所述的医药制剂， 将由聚乙酸乙烯酯、 聚乳酸、 聚乙 醇酸、 聚己内酯或它们的任意组合的共聚物形成的药物释放控制用薄膜贴附于眼睛后， 在 该药物释放控制用薄膜上， 贴附担载有所述药物的交互层叠薄膜。 权 利 要 求

7、 书 CN 103561769 A 2 1/10 页 3 医药制剂 技术领域 0001 本发明涉及一次给药的药物作用持续时间长的医药制剂等。 背景技术 0002 青光眼， 主要是因为眼压的上升而侵犯视神经， 导致视野异常或视力低下的疾病， 在眼科是失明原因处于高位的疾病。青光眼的治疗， 主要通过降低眼压来进行。作为降低 眼压的方法， 可举出通过药物疗法、 激光治疗、 外科手术的治疗等。 0003 其中药物疗法， 使用 阻断剂、 前列腺素相关药物、 碳酸脱水酶抑制剂、 胆碱激动 剂、 肾上腺素相关药物等的药物。这些药物， 作为滴眼药， 给药于患者的眼睛。 0004 但是， 滴眼药中存在着一次给药

8、的作用持续时间短这样的问题。 因此， 需求一次给 药的药物作用持续时间长的医药制剂等。 0005 专利文献 1 及专利文献 2 中记载了任意形状的薄膜状高分子结构体和其制备方 法。 0006 另外， 专利文献 3 中记载了药物缓释性隐形眼镜试剂盒 （contact lens kit） 。该 试剂盒 （kit） 的隐形眼镜由水凝胶材料构成， 具有厚度， 且佩戴使用感差， 因此有些患者不 能使用。 0007 非专利文献 1 中记载了将担载有抗生素的纳米片贴附于穿孔性腹膜炎的效果。 0008 非专利文献 2 中记载了持续释放过敏治疗药的隐形眼镜。 0009 现有技术文献 0010 专利文献 0011

9、 专利文献 1 ： WO2006/025592 号小册子 0012 专利文献 2 ： WO2008/050913 号小册子 0013 专利文献 3 ： 日本专利 4268912 号说明书 0014 非专利文献 0015 非专利文献 1 ： Biomaterials 31（2010） 6269-6278 0016 非专利文献 2 ： 关于株式会社、 、 、千寿 制药 （株） 的共同研究成果的信息眼科领域的药物送达 （DDS） ” 的附件 1. 关于持续释 放过敏治疗药的隐形眼镜的研究 ， 在线 ,2010 年 4 月 28 日， 2011 年 3 月 22 日检索 ， 互联网 URL:http:

10、/eir.eol.co.jp/EIRNavi/DocumentNavigator/ENavigat orBody.asp x?cat=tdnet&sid=791913&code=7743&ln=ja&disp=simple 发明内容 0017 发明要解决的课题 0018 本发明的目的在于， 提供包含担载有给药于眼睛的药物的薄膜医药制剂等。 0019 解决课题的方法 0020 本发明者们， 为了解决上述课题反复深入研究的结果， 想到通过使用包含担载有 说 明 书 CN 103561769 A 3 2/10 页 4 给药于眼睛的药物的交互层叠薄膜的医药制剂， 可使一次给药的药物作用持续时间较长，

11、从而完成了本发明。 0021 即， 本发明如下所示， 提供医药制剂等。 0022 1 一种医药制剂， 其包含 ： 将聚阳离子和聚阴离子进行交互层叠的交互层叠薄 膜， 和担载于上述交互层叠薄膜的对眼睛给药的 1 种以上的药物。 0023 2 根据上述 1 所述的医药制剂， 上述聚阳离子为壳聚糖。 0024 3 根据上述 1 或 2 所述的医药制剂， 上述聚阴离子为海藻酸钠。 0025 4根据上述13的任一项所述的医药制剂， 上述交互层叠薄膜在未担载药 物的状态下， 膜厚为 5nm 500nm。 0026 5根据上述14的任一项所述的医药制剂， 上述交互层叠薄膜的聚阳离子 与聚阴离子的层叠数为 2

12、 50 层。 0027 6根据上述15的任一项所述的医药制剂， 上述交互层叠薄膜的形状为四 边形、 圆形、 椭圆形、 多纳圈形 （doughnut） 或环 （ring） 形。 0028 7根据上述16的任一项所述的医药制剂， 上述药物通过层叠于上述交互 层叠薄膜的一方的表面被担载。 0029 8 根据上述 1 7 的任一项所述的医药制剂， 以 0.25g/cm2 25g/cm2 的量担载上述药物。 0030 9根据上述18的任一项所述的医药制剂， 上述1种以上的药物为1种以 上的青光眼治疗用药物。 0031 10根据上述9所述的医药制剂， 其中， 上述1种以上的青光眼治疗用药物是选 自前列腺素

13、类、 阻断剂及碳酸脱水抑制剂所组成的组中的至少 1 种以上的药物。 0032 11根据上述10所述的医药制剂， 上述1种以上的青光眼治疗用药物为拉坦前 列腺素。 0033 12根据上述111的任一项所述的医药制剂， 上述交互层叠薄膜在至少一 方的表面， 进一步作为支持薄膜层包含聚乙烯醇的层。 0034 13 根据上述 12 所述的医药制剂， 在与层叠有上述药物的一方表面相反的表 面包含上述支持薄膜层。 0035 14 根据上述 13 所述的医药制剂， 使层叠有上述药物的一方表面侧与眼接触， 其后通过除去相反表面的支持薄膜， 将上述医药制剂贴附于眼睛。 0036 15根据上述714的任一项所述的

14、医药制剂， 在层叠有上述药物的一方表 面上， 进一步包含由聚乙酸乙烯酯、 聚乳酸、 聚乙醇酸、 聚己内酯及它们的任意组合的共聚 物形成的药物释放控制用薄膜。 0037 16根据上述114的任一项所述的医药制剂， 将由聚乙酸乙烯酯、 聚乳酸、 聚乙醇酸、 聚己内酯及它们的任意的组合的共聚物形成的药物控制用薄膜贴附于眼睛后， 在该药物控制用薄膜上， 贴附担载有上述药物的交互层叠薄膜。 0038 发明效果 0039 通过本发明， 可以提供包含担载有药物的交互层叠薄膜的医药制剂。本发明的优 选方式的医药制剂， 一次给药的药物作用持续时间长。本发明的进一步优选方式的医药制 剂， 可发挥选自以下的至少 1

15、 个效果 ： 使用生物体适合性高的材料 ； 交互层叠薄膜的厚度非 说 明 书 CN 103561769 A 4 3/10 页 5 常薄且柔软， 因此对于装配使用者难以出现异物感等的装配使用上的问题或充血等的副作 用 ； 不需要安全分解后取出等。另外， 本发明的其他优选方式的医药制剂， 没有将所含药剂 通过化学键等固定于交互层叠薄膜， 因此可将较宽范围的药剂担载于交互层叠薄膜， 因此 可将多个药剂同时给药。 附图说明 0040 图 1 ： 表示本发明的交互层叠 （LBL） 薄膜的示意图。 0041 图 2 ： 表示担载拉坦前列腺素 LBL 纳米片的制作方法的示意图。 0042 图 3 ： 用原子

16、间力显微镜 （AFM） 观察交互层叠 （LBL） 纳米片的图像。 （a） 为硅基板 上的 LbL 纳米片的边缘部， 左侧为硅基板表面， 右侧为 LbL 纳米片表面，（b） 为 LbL 纳米片 表面。 0043 图 4 ： 用 AFM 观察担载拉坦前列腺素 LBL 纳米片的图像。 （a） 为硅基板上的担载拉 坦前列腺素 LBL 纳米片的边缘部， 左侧为硅基板表面， 右侧为担载拉坦前列腺素纳米片表 面 （白部为拉坦前列腺素） ，（b） 为担载拉坦前列腺素纳米片表面 （白部为拉坦前列腺素） 。 0044 图 5 ： 是表示测定担载拉坦前列腺素 LBL 纳米片的释放举动的实验方法的示意图。 （a） 在

17、 LBL 纳米片的上面担载药物。 （b） 在 LBL 纳米片的下面担载药物。 0045 图 6 ： 是表示测定担载拉坦前列腺素 LBL 纳米片的释放举动的结果的示意图。 （a） 在 LBL 纳米片的上面担载拉坦前列腺素，（b） 在 LBL 纳米片的下面担载拉坦前列腺素。 0046 图 7 ： 显示使用担载拉坦前列腺素 LBL 纳米片时的大鼠的眼压变化的图。 （p 0.05vs. 对照） 0047 图 8 ： 是使用非担载拉坦前列腺素 LBL 纳米片时的大鼠的眼压变化的图。 0048 图 9 ： 是将担载拉坦前列腺素 LBL 纳米片贴于角膜后第 1 天的角膜标本的照片。 （a） 兔子、（b） 大

18、鼠。 0049 图 10 ： 表示使用担载拉坦前列腺素 LBL 纳米片时的白色兔子的眼睛房水中的拉坦 前列腺素浓度变化的图。 纵轴表示拉坦前列腺素浓度 （Latanoprost cone.） ， 横轴表示拉坦 前列腺素贴附后时间 （time） 。 具体实施方式 0050 以下， 对于本发明详细地进行说明。 本发明的范围并不限定于这些说明， 对于以下 的例示以外， 在不损害本发明的宗旨的范围内可进行适当变更来实施。 另外， 记载于本说明 书的全部文献及刊行物， 不论其目的， 通过参照将其全体包括于本说明书中。另外， 本说明 书， 包含成为本申请主张优先权基础的日本专利申请特愿 2011-8640

19、2 号 （2011 年 4 月 8 日 申请） 的权利要求书， 说明书及附图的公开内容。 0051 在本说明书中， 有时将薄膜称为 “纳米片” 。 0052 1. 本发明的概要 0053 本发明通过使用包含担载有用于给药于眼睛的药物的薄膜的医药制剂， 使一次给 药的药物作用持续时间较长。薄膜为交互层叠薄膜 （图 1） ， 例如， 除了旋涂法 （图 2） 以外， 可 通过浸渍法、 喷涂法等来形成。 0054 在后述的实施例中， 通过将担载有药物的交互层叠薄膜 （图 1,4） 贴附于眼睛， 与使 说 明 书 CN 103561769 A 5 4/10 页 6 用滴眼药的情况进行比较， 可使一次给药

20、的药物作用持续时间较长 （图68,10） 。 另外， 在 后述的实施例中， 担载有药物的交互层叠薄膜， 可确认组织毒性低等 （图 9） 。 0055 2. 担载有药物的交互层叠薄膜 0056 如图 1 所示， 本发明的交互层叠 （LBL） 薄膜 10， 是交互层叠了相反电荷的高分子电 解质 （聚阳离子 11 及聚阴离子 12） 的层的薄膜。另外， 在本发明的交互层叠薄膜 10 的表面 上， 可进一步设置支持薄膜层13。 进而， 在本发明的交互层叠薄膜10上， 担载一种以上的药 物 14。 0057 本发明的交互层叠薄膜中使用的高分子电解质， 优选生物体适合性的高分子电解 质， 更优选是生物体适

21、合性、 而且是生物分解性的高分子电解质。 0058 作为聚阳离子， 可举出壳聚糖、 聚赖氨酸、 聚精氨酸、 聚组氨酸、 离子聚合物 (lonene)、 聚 （吡啶季铵盐） 、 二烯丙基二烷基铵盐的聚合物等。聚阳离子、 优选壳聚糖、 聚赖 氨酸、 聚精氨酸等， 更优选壳聚糖。 0059 作为聚阴离子， 可举出海藻酸、 透明质酸、 硫酸软骨素、 聚谷氨酸、 聚甲基丙烯酸、 聚丙烯酸、 聚苯乙烯磺酸等或它们的碱金属盐 （例如海藻酸钠、 透明质酸钠、 硫酸软骨素钠、 聚谷氨酸钠等） 等。聚阴离子优选海藻酸钠、 透明质酸钠、 硫酸软骨素钠等， 更优选海藻酸 钠。 0060 本发明的交互层叠薄膜， 在至少

22、一方的表面 （优选一方的表面， 进一步优选与层叠 有药物的一方表面相反的表面） 上， 可进一步包含聚乙烯醇、 淀粉、 高分子电解质等的水溶 性薄膜、 或聚对苯二甲酸乙二醇酯、 尼龙、 特氟隆 （聚四氟乙烯） 、 丝绸等的网眼状薄膜等的 支持薄膜层 13。高分子电解质， 可以是交互层叠法中使用的高分子电解质。通过设置支持 薄膜， 可使本发明的交互层叠薄膜的操作容易。水溶性薄膜在将交互层叠薄膜贴附于眼睛 后， 例如， 可通过生理盐水等来溶解。另外， 网眼状薄膜在将交互层叠薄膜贴附于眼睛后可 用小镊子等剥下。 0061 本发明的交互层叠薄膜， 另外作为保护薄膜， 可在至少一方表面 （优选两方表面）

23、， 包含聚合物 （例如聚乙烯、 聚丙烯等的聚烯烃、 聚对苯二甲酸乙二醇酯、 玻璃纸） 、 纸、 布等的 层。通过设置保护薄膜， 可物理性保护本发明的交互层叠薄膜以免磨损， 冲击， 折弯等。 0062 本发明的交互层叠薄膜的层叠顺序或层叠数， 没有特别限定， 可设定任意的顺序 及任意的层叠数。聚阳离子和聚阴离子的层叠数 （聚阳离子和聚阴离子对的数） ， 共计例如 2 50 层 （1 25 对） ， 优选 4 40 层 （2 20 对） ， 更优选 6 30 层 （3 15 对） 。 0063 本发明的交互层叠薄膜的形状， 可以是任意的形状， 例如可举出， 四边形、 圆形、 椭 圆形、 带形、 绳

24、形、 多纳圈形、 环形等， 优选四边形、 圆形、 椭圆形、 多纳圈形、 环形等。 0064 另外， 本发明的交互层叠薄膜， 可以是符合眼球曲率的曲面。另外， 本发明的几种 形式中， 支持薄膜可以是符合眼球曲率的曲面。此时， 保护薄膜可以为袋状。 0065 如图 1 所示， 本发明的交互层叠薄膜 10， 担载任意的药物 14。图 1 中， 在本发明的 交互层叠薄膜10的表面层叠药物14， 但不限定于此， 可以在层间层叠药物。 在这里， 将药物 层叠于交互层叠薄膜的层间时， 可期待药物作用持续时间变得更长。 0066 在这里， 在制造时， 即使在交互层叠薄膜的表面或层间层叠药物时， 之后也有时成

25、为药物浸透于交互层叠膜全体的状态 （图 4） 。因此， 本发明的几种形式的医药制剂， 在将药 物浸透于交互层叠膜全体的状态下， 将药物担载于交互层叠膜。 说 明 书 CN 103561769 A 6 5/10 页 7 0067 另外， 如果进一步用药物释放控制用薄膜来被覆药物 14 的层， 则可使药物作用持 续时间显著延长。 作为药物释放控制用薄膜， 可举出由聚乙酸乙烯酯、 聚乳酸、 聚乙醇酸、 聚 己内酯或它们的共聚物等形成的疏水性且生物分解性的薄膜。 0068 药物释放控制用薄膜， 成为与本发明的交互层叠薄膜预先分离的状态， 预先将药 物释放控制用薄膜贴附于眼睛后， 可在其上贴附担载有药物

26、的交互层叠薄膜。 由此， 成为进 一步以药物释放控制用薄膜被覆了药物 14 的层的状态。或者， 可预先将交互层叠薄膜贴附 于眼睛后在其上贴附药物释放控制用薄膜， 也可并用这些操作。 0069 本发明的交互层叠薄膜所担载的一种以上的药物， 可以是1种药物， 也可以是2种 以上 （例如 2 种、 3 种、 4 种或 5 种， 优选 2 种。 ） 的药物， 优选 1 种。在本发明的交互层叠薄膜 中担载 2 种以上的药物时， 可将全部的药物层叠于表层， 也可使某些药物在表层、 使剩余的 药物层叠于层间， 也可以将全部药物层叠于层间。可以将 2 种以上的药物层叠于相同表层 及层间， 也可以分别层叠于各个

27、表层及层间。 0070 本发明的优选方式的医药制剂， 没有通过化学键等将含有药物固定于交互层叠薄 膜， 因此可以使得交互层叠薄膜担载较宽范围的药剂。 0071 作为1种以上的药物， 是作为以往给药于眼睛的外用药所使用的1种以上的药物， 例如， 可举出， 以往作为点滴药所使用的药物 （例如青光眼治疗药、 抗菌剂、 类固醇剂等） 、 泪 液分泌刺激剂、 抗炎症剂、 抗过敏剂等， 优选可举出， 青光眼治疗药、 抗菌剂、 抗炎症剂等， 进 一步优选可举出， 青光眼治疗药。作为 1 种以上的青光眼治疗药， 可举出例如， 选自前列 腺素类、 阻断剂、 及碳酸脱水抑制剂的至少 1 种以上， 优选可举出前列腺

28、素类。作为前 列腺素类， 可举出例如， 拉坦前列腺素、 比马前列腺素、 异丙基乌诺前列酮、 曲伏前列腺素 （Travoprost） 、 他氟前列腺素 （tafluprost） 、 另外作为前列腺素和 阻断剂的配合剂的 （Xalacom） （R） 、 曲伏前列素噻吗洛尔 （DuoTrav） （R） 等， 优选可举出， 拉坦前列腺 素。 0072 本发明的医药制剂中， 可将这些药物在同一医药制剂中单独使用、 或者适当组合 2 种以上来使用。 0073 本发明的交互层叠薄膜的膜厚， 在不担载药物的状态下， 例如， 500nm 以下， 优选 5nm 500nm， 更优选 10nm 200nm， 进一步

29、优选 15nm 100nm。药物的层， 每一层的膜厚 例如为 10nm 400nm， 进一步优选 50nm 300nm， 这些药物的层为 1 层以上、 优选 1 层， 担 载于本发明的交互层叠薄膜。本发明的交互层叠薄膜担载有药物时， 整体的膜厚例如为， 50nm 1000nm， 优选 40nm 800nm， 更优选 50nm 500nm， 进一步优选 60nm 400nm。 0074 药物释放控制用薄膜的膜厚， 例如为 5nm 500nm， 进一步优选 50nm 200nm。 0075 支持薄膜的膜厚， 例如为 lm 100m， 进一步优选 10m 30m。 0076 保护薄膜的膜厚， 例如为

30、 1m 1000m， 进一步优选 50m 500m。 0077 本发明的交互层叠薄膜的大小， 可根据用途来进行适当选择。将本发明的交互层 叠薄膜贴附于人的眼时， 例如， 一片的长度为 0.4cm 3.0cm（优选 0.5cm 2.0cm） 的四 边形、 直径为 0.4cm 3.0cm（优选 0.5 2.0cm） 的圆、 长边的长度为 0.4cm 3.0cm（优 选 0.5cm 2.0cm） 且短边的长度为 0.3cm 2.5cm（优选 0.4cm 1.5cm） 的椭圆形、 直径 6mm 且在中心部直径小于 3mm 的多纳圈状等。 0078 本发明的交互层叠薄膜， 例如可以0.25g/cm225

31、g/cm2， 优选0.95g/cm2 说 明 书 CN 103561769 A 7 6/10 页 8 5g/cm2的量担载药物。 0079 本发明的优选方式的医药制剂， 交互层叠薄膜的厚度非常薄， 另外， 伸展性及变形 性优异。因此， 对于装配使用者难以导致异物感等的装配使用上的问题或带来充血等的副 作用。另外， 本发明的进一步优选方式的医药制剂， 氧透过性高， 对于眼组织的侵犯少。 0080 3. 担载有药物的交互层叠薄膜的制备方法 0081 本发明的交互层叠薄膜， 在适当的基体上， 通过将相反电荷的高分子电解质 （聚阳 离子及聚阴离子） 的层交互层叠来形成。 0082 作为基体， 可举出硅

32、基板、 塑料基板、 玻璃基板等， 优选可举出塑料基板。 基板可具 有与眼球曲率吻合的曲面。 0083 层叠的方法， 没有限定， 但优选可举出， 通过旋涂法、 浸渍法、 喷涂法等公知的膜形 成法， 将相反电荷的高分子电解质的层进行交互层叠的方法。 0084 图 2 表示使用旋涂法来制备担载有药物的交互层叠薄膜的方法的一例。 0085 使用旋涂法时， 例如， 在基体上， 将规定浓度 （例如 0.1 100mg/mL、 优选 0.2 50mg/mL、 更优选 0.3 20mg/mL） 的高分子电解质 （图 2 中， 壳聚糖） ， 通过旋涂机以 100 10000rpm、 1 60 秒钟 （图 2 中

33、， 4500rpm、 15 秒钟） 进行涂布后， 直接使基体旋转 10 60 秒 钟来干燥， 形成高分子电解质的层 （图 2（a） ） 。接着， 以同样的方法在其上形成相反电荷的 高分子电解质 （图 2 中， 海藻酸钠） 的层 （图 2（b） ） 。这样操作， 交互形成相反电荷的高分子 电解质的层 （图 2（c） ） 。 0086 使用旋涂法时， 各高分子电解质层的厚度， 可通过改变高分子电解质溶液的浓度、 旋涂机的旋转速度、 旋涂机的旋转时间、 温度、 湿度等来控制。 具体地说， 通过使高分子电解 质溶液的浓度较薄、 提高旋涂机的旋转速度、 提高旋涂机的旋转时间、 提高温度、 提高湿度 等使

34、层的厚度较薄。 0087 使用浸渍法的场合， 将基板在高分子电解质 （例如壳聚糖） 的溶液中浸渍规定时间 并将其附着于基板表面后， 用洗涤液浸渍基板并除去过剩的高分子电解质。接着将该基板 在相反电荷的高分子电解质 （例如海藻酸钠） 的溶液中浸渍规定时间并将其附着于基板表 面后， 用洗涤液浸渍基板并除去过剩的高分子电解质。这样操作可交互地形成相反电荷的 高分子电解质的层。 各电解质层的厚度， 可通过改变各电解质溶液的浓度、 粘度、 浸渍时间、 浸渍温度等来控制。 通过降低浓度或粘度、 缩短浸渍时间、 提高浸渍温度等可使层的厚度较 薄。 0088 使用喷涂法时， 将高分子电解质 （例如壳聚糖） 的

35、溶液以规定的喷雾条件、 规定时 间对基板进行喷雾并使其附着于基板表面后， 将洗涤液以规定时间对基板喷雾并除去过剩 的高分子电解质。接着以相反电荷的高分子电解质 （例如海藻酸钠） 的溶液在规定的喷雾条 件、 规定时间喷雾该基板并使其附着于基板表面后， 将洗涤液以规定时间对基板喷雾并除 去过剩的高分子电解质。这样操作交互地形成相反电荷的高分子电解质的层。各电解质层 的厚度， 可通过改变各电解质溶液的浓度、 粘度、 喷雾时间、 洗涤时间等来控制。 可通过降低 浓度或粘度、 使喷雾的液滴较小、 使喷雾时间较短、 使洗涤时间较长等使得层的厚度较薄。 0089 如图 2 （d） 所示， 本发明的交互层叠薄

36、膜的制备方法， 进而可包含形成其他的层 （图 2 中， 聚乙烯醇） 的工序。其他的层， 可通过滴加聚乙烯醇等后进行旋涂并干燥来形成。其 他的层的形成方法， 并不限定于此， 例如， 可通过棒涂后干燥、 浸渍后干燥等形成其他的层。 说 明 书 CN 103561769 A 8 7/10 页 9 0090 通过以上的方法， 可制备本发明的交互层叠薄膜。 0091 接着， 说明在上述制备的交互层叠薄膜上担载药物的方法。 0092 首先， 从基板剥离上述制备的交互层叠薄膜 （图 2（e） ） ， 反转交互层叠薄膜 （图 2 （f） ） 。 0093 进而， 通过在交互层叠薄膜的表面上滴加药物 （图 2

37、中拉坦前列腺素） 并干燥 （图 2（g） ） ， 可形成担载有药物的交互层叠薄膜 （图 2（h） ） 。药物的担载方法， 并不限定于药物 溶液的滴加， 例如， 可通过旋涂药物溶液、 喷涂药物溶液、 棒涂药物溶液等， 在薄膜上担载药 物。 0094 图 2 的方法中， 举例说明了在表面担载有药物的交互层叠薄膜的制备方法， 但本 发明并不限定于此， 也可制备将药物担载于层间的交互层叠薄膜。将药物担载于层间的交 互层叠薄膜， 可通过在层叠工序之间 （图 2（b） （c） ） 插入担载药物的工序进行制备。担 载药物的工序， 与上述同样， 可通过例如滴加药物并干燥、 旋涂药物溶液、 喷涂药物溶液、 棒

38、涂药物溶液等来进行， 进而继续交互层叠并反复， 以旋涂法、 喷涂法、 棒涂法制备药物释放 控制用薄膜。 0095 支持薄膜、 保护薄膜及药物释放控制用薄膜， 例如可以旋涂法、 喷涂法、 棒涂法来 设置在本发明的交互层叠薄膜上。或者， 可将预先制作的薄膜压接于本发明的交互层叠膜 上。 保护薄膜， 也可仅在交互层叠膜上设置， 或在交互层叠薄膜与各种薄膜复合的薄膜上层 叠来设置。 0096 另外， 对于药物释放控制用薄膜， 如上所述， 成为与本发明的交互层叠薄膜预先分 离的状态， 可预先将药物释放控制用薄膜贴附于眼睛后， 在其上贴附担载有药物的交互层 叠薄膜。或者， 可预先将交互层叠薄膜贴附于眼睛后

39、， 在其上贴附药物释放控制用薄膜， 也 可并用这些操作。 0097 4. 医药制剂 0098 本发明的医药制剂， 包含交互层叠薄膜和上述薄膜上担载的药物。本发明的医药 制剂为外用药， 例如， 用于将药物给药于眼、 给药眼表面、 给药眼睑等的眼周围。 优选将药物 用于给药于眼。 0099 在本发明中， 例如， 药物的给药通过将薄膜状的医药制剂贴附于眼睛来进行。 0100 本发明的医药制剂用于将药物给药于眼时， 作为药物， 可举出， 青光眼治疗药、 抗 菌剂、 抗炎症剂、 抗过敏剂等的以往作为滴眼药给药的药物。优选药物为青光眼治疗药。青 光眼治疗药， 作为有效成分包含例如， 前列腺素类、 阻断剂等

40、的植物神经激动剂、 或碳酸 脱水抑制剂、 细胞骨格控制剂等的滴眼治疗剂， 优选作为有效成分包含前列腺素类。作为 前列腺素类， 可举出例如， 拉坦前列腺素， 比马前列腺素， 异丙基乌诺前列酮、 曲伏前列腺素 （Travoprost） 、 他氟前列腺素 （tafluprost） 、 另外作为前列腺素和 阻断剂的配合剂的 （Xalacom） （R） 、 曲伏前列素噻吗洛尔 （DuoTrav） （R） 等， 优选可举出拉坦前列腺素。 0101 这些药物， 除了有效成分以外， 也可包含医药上容许的载体或添加物。 作为这样的 载体及添加物， 可举出， 水、 医药上容许的有机溶剂、 胶原蛋白、 聚乙烯醇、

41、聚乙烯吡咯烷酮、 羧乙烯基聚合物、 羧甲基纤维素钠、 聚丙烯酸钠、 海藻酸钠、 水溶性葡聚糖、 羧甲基淀粉钠、 果胶、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 黄原胶、 阿拉伯胶、 酪蛋白、 琼脂、 聚乙二醇、 一缩二甘油、 甘 油、 丙二醇、 凡士林、 石蜡、 硬脂醇、 硬脂酸、 人血清白蛋白、 甘露醇、 山梨糖醇、 乳糖、 作为医 说 明 书 CN 103561769 A 9 8/10 页 10 药添加物容许的表面活性剂等。 0102 本发明的医药制剂的给药量， 根据年龄、 性别、 体重、 疾病的种类、 症状、 给药次数 等而不同。例如， 在成人 （体重 60kg） 的青光眼治疗中使用时， 薄膜每 1

42、cm2担载前列腺素类 0.45g 5g（0.45g/cm2 5g/cm2） 、 优选 0.95g 5g（0.95g/cm2 5g/ cm2） 的医药制剂， 例如， 2 日 30 日一次， 优选 3 日 20 日一次， 更优选 7 日 20 日一次， 贴附于眼睛。 0103 本发明的优选方式的医药制剂， 细胞毒性少， 且一次给药的作用持续时间长。 0104 本发明的优选方式的医药制剂， 一次给药的作用持续时间长， 因此例如医者可在 患者每次到医院时在医院进行本发明的医药制剂的给药， 患者自身可以不给药。 0105 另外， 本发明包含将本发明的医药制剂对需要治疗疾病的对象进行给药， 并包含 疾病的

43、治疗方法。对象为人、 非人哺乳动物 （小鼠、 大鼠、 兔子、 狗、 猫等） 等， 优选人。疾病例 如为眼疾病 （例如， 青光眼、 角膜炎、 葡萄膜炎等） 、 结膜炎等， 优选青光眼。医药制剂的给药 量等如前所述。 0106 为了将 2 种以上的药物给药于患者， 可将含有 2 种以上药物的 1 种医药制剂给药 于对象， 或者， 将含有 1 种药物的 2 种以上医药制剂给药于对象。 0107 本发明的几个方式的医药制剂， 如上所述， 在与层叠药物的交互层叠薄膜的一方 表面相反的表面上包含支持薄膜层。此时， 使层叠上述药物的一方表面侧接触眼， 其后， 通 过除去相反表面的支持薄膜贴附于眼睛， 从而进

44、行上述医药制剂的给药。支持薄膜为聚乙 烯醇等水溶性时， 支持薄膜的除去， 可通过生理盐水等洗涤等来进行。或者， 也可原样放置 以泪液自然地除去。 0108 进而， 本发明提供用于制造医药制剂的、 担载有药物的交互层叠薄膜的用途。 医药 制剂及担载药物的交互层叠薄膜的说明， 如前所述。 0109 实施例 0110 以下， 举出实施例更具体地说明本发明， 但本发明并不限定于这些实施例。 0111 实施例 1 ： 担载了药物的交互层叠 （LbL） 纳米片的制备方法 0112 全部的操作， 在净化室 （10000 级别） 内设置旋涂机 （Optico at MS-A150、 MIKASA） 来进行。将

45、硅基板 （KST World 公司制） 切为 2cm2cm， 在硫酸 / 过氧化氢水 （3/1、 v/v） 中 浸渍 10 分钟后， 用去离子水 （电阻率 18Mcm） 洗涤。 0113 将该基板设置于旋涂机中， 滴加壳聚糖溶液 （Mw:88kD， 公司制， 1mg/mL,1v/v% 乙酸 /0.5M NaCl 水溶液） 150l 并进行旋涂 （4500rpm， 15 秒钟）后， 用去 离子水洗涤 2 次基板， 直接将其旋转并干燥 30 秒钟 （图 2（a） ） 。接着滴加海藻酸钠溶 液 （Mw:106kD， 公司制， 1mg/mL， 0.5M NaCl 水溶液） 150l 并进行旋涂 （45

46、00rpm， 15 秒钟） 后， 用去离子水洗涤 2 次基板， 直接将其旋转并干燥 30 秒钟 （图 2（b） ） 。 反复进行壳聚糖与海藻酸钠的旋涂， 制备由 10.5 对 （21 层） 构成的 LbL 纳米片 （图 2（c） ） 。 用原子间力显微镜 （AFM） NanoScale Hybrid microscope， Keyence 公司， 轻敲模式） 测定膜 厚时为 411nm（图 3） 。 0114 在 LbL 纳米片上滴加聚乙烯基醇 （PVA）水溶液 （Mw:22,000， 关东化学公司制， 100mg/mL） 0.5mL 并干燥， 在 LbL 纳米片上形成 PVA 薄膜 （室温，

47、 一夜） （图 2（d） ） 。从硅基 板将 LbL 纳米片连带 PVA 薄膜进行剥离 （图 2 （e） ） ， 使 PVA 薄膜侧为下侧贴附于其他的硅基 说 明 书 CN 103561769 A 10 9/10 页 11 板上 （图 2（f） ） 。在上面的 LbL 纳米片上滴加拉坦前列腺素溶液 （Mw:432.6， SIGMA,1mg/mL 甲醇） 10l 并进行干燥 （图 2（g） ） ， 制备拉坦前列腺素担载量 2.5g/cm2的纳米片 （图 2 （h） ） 。拉坦前列腺素的担载状态用 AFM 进行观测时， 确认担载了平均厚度为 24858nm 且 平均尺寸为 6.21m 的拉坦前列腺

48、素的凝集物， 由此制备了担载拉坦前列腺素 LbL 纳米 片 （图 4） 。将担载拉坦前列腺素 LbL 纳米片从硅基板连带 PVA 一起剥离供以下的实施例。 0115 实施例 2 ： 担载拉坦前列腺素 LbL 纳米片的释放举动的测定 （1） 0116 将以实施例1的方法制备的担载拉坦前列腺素LbL纳米片 （1x1cm2） 贴附于孔板 （6 孔板 平底 ， P06F01S, ） 上， 使得拉坦前列腺素担载面在下或者上 （图 5（a） （b） ） 。 用带封闭其周围， 以使不发生由横向的漏出。在此添加 5mL 的生理食盐水。浸渍担载拉坦 前列腺素 LbL 纳米片。浸渍 30 分钟后将板内的生理食盐水全回收， 另外加生理食盐水 5mL 进行再浸渍。将其由最初的浸渍开始时间开始 1 小时、 2 小时、 3 小时、