苯甲酸阿格列汀组合物片剂及其制备方法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103156819 A (43)申请公布日 2013.06.19 CN 103156819 A *CN103156819A* (21)申请号 201310105859.4 (22)申请日 2013.03.29 A61K 9/20(2006.01) A61K 9/30(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (71)申请人 山东罗欣药业股份有限公司 地址 276017 山东省临沂市罗庄区高新技术 产业开发区罗七路 (72)发明人 张彦 赵树楷 韩后良 徐淑周 (74)专利代

2、理机构 广州天河互易知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 44294 代理人 张果达 (54) 发明名称 苯甲酸阿格列汀组合物片剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及药学领域， 公开了一种苯甲酸阿 格列汀组合物片剂及其制备方法， 本发明所述的 苯甲酸阿格列汀组合物片剂的药物有效成分为 苯甲酸阿格列汀、 甘露醇、 微晶纤维素、 交联羧甲 基纤维素钠、 硬脂酸镁以及 5% 羟丙基纤维素水溶 液， 合成原料易得、 成本低， 且崩解速度快、 溶出率 高、 稳定性好、 剂量准确、 服用方便、 便于携带。本 发明制备苯甲酸阿格列汀组合物片剂的方法步骤 简单， 工艺过程容易控制， 生产周期短， 生产成

3、本 低， 适合工业化应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 13 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书13页 (10)申请公布号 CN 103156819 A CN 103156819 A *CN103156819A* 1/2 页 2 1. 一种苯甲酸阿格列汀组合物片剂， 其特征在于 ： 以重量份数计， 所述苯甲酸阿格列 汀组合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀 34 份、 甘露醇 45 份、 微晶纤维素 68 份、 交 联羧甲基纤维素钠 1.5 份、 硬脂酸镁 0.8 份以及 5% 羟丙基纤维素水溶液 15 份。 2.

4、一种苯甲酸阿格列汀组合物片剂， 其特征在于 ： 以重量份数计， 所述苯甲酸阿格列 汀组合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀 17 份、 甘露醇 62 份、 微晶纤维素 68 份、 交 联羧甲基纤维素钠 1.5 份、 硬脂酸镁 0.8 份以及 5% 羟丙基纤维素水溶液 15 份。 3. 一种如权利要求 1 所述的苯甲酸阿格列汀组合物片剂的制备方法， 其特征在于 ： 以 重量份数计， 包括以下步骤 ： （1） 过筛 ： 将苯甲酸阿格列汀过 90-110 目筛， 将甘露醇、 微晶纤维素以及交联羧甲基纤 维素钠分别过筛 70-95 目筛 ； （2） 混合 ： 称取经步骤 （1） 过筛后的 34 份的

5、苯甲酸阿格列汀、 45 份的甘露醇、 68 份的微 晶纤维素以及 1.5 份的交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物， 备用 ； （3） 制粒 ： 将 15 份的 5% 羟丙基纤维素水溶液加入所述第一混合物中制软材， 过 20-25 目筛后进行制粒 ； （4） 将步骤 （3） 的颗粒在 60干燥至水分不大于 3.5%， 过 15-25 目筛后整粒， 再加入 0.8 份的硬脂酸镁混合均匀， 测定中间体含量后压片即得苯甲酸阿格列汀片剂组合物。 4. 一种如权利要求 2 所述的苯甲酸阿格列汀组合物片剂的制备方法， 其特征在于 ： 以 重量份数计， 包括以下步骤 ： （1） 过筛 ： 将苯甲酸阿格列

6、汀过 90-110 目筛， 将甘露醇、 微晶纤维素以及交联羧甲基纤 维素钠分别过筛 70-95 目筛 ； （2） 混合 ： 称取经步骤 （1） 过筛后的 17 份的苯甲酸阿格列汀、 62 份的甘露醇、 68 份 的微晶纤维素以及 1.5 份的交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物， 备用 ； （3） 制粒 ： 将 15 份的 5% 的羟丙基纤维素水溶液加入第一混合物中制软材， 过 20-25 目 筛后进行制粒 ； （4） 将步骤 （3） 的颗粒在 60干燥至水分不大于 3.5%， 过 15-25 目筛后整粒， 再加入 0.8 份的硬脂酸镁混合均匀， 测定中间体含量后压片即得苯甲酸阿格列汀片剂

7、组合物。 5. 根据权利要求 3 或 4 所述的苯甲酸阿格列汀组合物片剂的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （1） 中所述的苯甲酸阿格列汀过 100 目筛， 所述的甘露醇、 微晶纤维素以及交联羧甲基 纤维素钠分别过 80 目筛。 6. 根据权利要求 3 或 4 所述的苯甲酸阿格列汀组合物片剂的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （3） 中的过筛为过 24 目筛。 7. 根据权利要求 3 或 4 所述的苯甲酸阿格列汀组合物片剂的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （4） 中的过筛为过 20 目筛。 8. 根据权利要求 3 或 4 所述的苯甲酸阿格列汀组合物片剂的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （4

8、） 中压片过程中片剂硬度控制不小于 8Kg/mm2。 9. 一种苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片， 其特征在于 ： 以重量份数计， 由权利要求 1 或 者 2 所述苯甲酸阿格列汀组合物片剂以及胃溶型薄膜包衣预混剂制成 ； 所述苯甲酸阿格列汀组合物片剂 150 份 ； 所述胃溶型薄膜包衣预混剂由 16.0-16.5 份的欧巴代包衣粉和 84 份的水制成。 权 利 要 求 书 CN 103156819 A 2 2/2 页 3 10. 一种如权利要求 9 所述苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片的制备方法， 其特征在于 ： 包括以下步骤 ： （1） 称好欧巴代包衣粉以及水， 混合制成包衣液， 备用 ； （2）

9、称好苯甲酸阿格列汀组合物片剂置包衣锅内， 调整包衣锅转速为5-10转/分钟， 控 制进风温度为 55-65吹热风使素片温度达到 35-45， 喷入步骤 （1） 所述的包衣液直至包 衣增重 2.0% 4.0%， 停喷包衣液， 视片面粘连程度决定是否继续转动包衣锅， 再进干燥， 即 得苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片。 权 利 要 求 书 CN 103156819 A 3 1/13 页 4 苯甲酸阿格列汀组合物片剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医学领域， 公开了一种苯甲酸阿格列汀组合物片剂及其制备方法。 背景技术 0002 2 型糖尿病是一种由于多种代谢障碍， 包括胰岛素分泌不全、 肝应

10、答以及胰岛素周 缘组织受损、 细胞渐进性缺失、 胰高血糖素分泌紊乱和肠降血糖素妨碍所导致的一种血 糖控制紊乱。该病的发病率在世界范围内逐年增加， 预计将从 2000 年的 2.8% 增加到 2030 年的 4.4%。患病总人数从 2000 年的 17100 万上升到 2030 年的 36600 万。 0003 2 型糖尿病中一部分病人以胰岛素抵抗为主， 病人多肥胖， 因胰岛素抵抗， 胰岛素 敏感性下降， 血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗， 但相对病人的高血糖而言， 胰岛素分泌 仍相对不足。此类病人早期症状不明显， 常在明确诊断之前就可发生大血管和微血管并发 症。饮食治疗和口服降多糖药多可有效。

11、另一部分病人以胰岛素分泌缺陷为主， 临床上需 要补充外源性胰岛素。 0004 阿格列汀是高度选择的 DPP-4 活性抑制剂， 能通过提高机体内 GLP-1 的血浆浓度 来促进与糖浓度有关的胰岛素的分泌。因此， 在低血糖时促进胰岛素分泌不会加重低血糖 症状。 0005 苯甲酸阿格列汀片， 中文化学名为 2-（6-（ （3R） -3- 氨基哌啶 -1- 基） -3- 甲 基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1 （2H） 基） 甲基） 苯甲腈单苯甲酸盐， 化学式C18H21N5O2 C7H6O2， 分子量 461.5， 化学结构式如下 ： 0006 最早由日本 Takeda 公司生产， 不过具有崩解

12、速度慢、 溶出率低以及不方便使用的 缺点。 发明内容 0007 本发明的第一目的是提供一种苯甲酸阿格列汀组合物片剂， 所述苯甲酸阿格列汀 组合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀、 甘露醇、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素 钠、 硬脂酸镁以及 5% 羟丙基纤维素水溶液， 具有合成原料易得、 成本低， 且崩解速度快、 溶 出率高、 稳定性好、 剂量准确、 服用方便、 便于携带等特点。 0008 为了达到以上技术效果， 本发明的技术方案如下 ： 0009 生产 25mg 规格的苯甲酸阿格列汀组合物片剂， 以重量份数计， 所述苯甲酸阿格列 汀组合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀 34 份、 甘露

13、醇 45 份、 微晶纤维素 68 份、 交 联羧甲基纤维素钠 1.5 份、 硬脂酸镁 0.8 份以及 5% 羟丙基纤维素水溶液 15 份。 0010 生产 12.5mg 规格的苯甲酸阿格列汀组合物片剂， 以重量份数计， 所述苯甲酸阿格 说 明 书 CN 103156819 A 4 2/13 页 5 列汀组合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀 17 份、 甘露醇 62 份、 微晶纤维素 68 份、 交联羧甲基纤维素钠 1.5 份、 硬脂酸镁 0.8 份以及 5% 羟丙基纤维素水溶液 15 份。 0011 本发明的苯甲酸阿格列汀组合物片剂以苯甲酸阿格列汀为药物活性成分， 配以一 定的甘露醇、 微

14、晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 硬脂酸镁以及 5% 的羟丙基纤维素水溶液 制成。 0012 由于苯甲酸阿格列汀本身溶解性差， 为增加片剂的崩解时间和溶出度， 加入交联 羧甲基纤维素钠作为崩解剂， 加入羟丙基纤维素水溶液作为粘合剂， 加入甘露醇以及微晶 纤维素作为填充剂， 加入硬脂酸镁作为润滑剂。 0013 交联羧甲基纤维素钠为水溶性纤维素的醚， 约有 70% 的羧基为钠盐型， 具有较大 的引湿性， 由于交联键的存在， 不溶于水， 在水中能吸收数倍量的水膨胀而不溶化， 具有较 好的崩解作用和可压性。 0014 羟丙基纤维素在常温下溶于水和多种有机溶剂， 如 : 无水甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丙

15、 二醇、 二氯甲烷， 也可溶于丙酮、 氯仿、 甲苯和溶纤剂 , 溶液均透明， 是良好的热塑性物质， 具有优良的成膜性， 所成膜非常坚韧， 光泽性良好， 弹性充分 ； 灰份极低， 使本产品具有优良 的粘结性， 作为乳液增粘用， 十分稳定， 而且分散性好。 0015 甘露醇(Mannitol)又称D-甘露糖醇， 是一种人们熟悉的六元醇， 与山梨醇为同分 异构体。 它是一种不吸湿、 无臭、 白色或无色的结晶粉末。 甘露醇具有令人愉快的甜味， 其甜 度为蔗糖的 0.55-0.65 倍， 具有多元糖醇的通性。甘露醇是最早进入人们生活的一种功能 性糖醇。在功能性糖醇中 , 甘露醇是唯一一种不易吸潮的六元糖

16、醇 , 同时具有甜度适宜、 热量低、 无毒副作用等特点。在人体生理代谢中， 它与其他功能糖醇一样， 具有与胰岛素无 关， 不提高血糖值， 不致龋齿等特点， 可用作糖尿病人、 肥胖病人的甜味剂。 0016 微晶纤维素是一种无味、 极细微的白色短棒状多孔状颗粒， 它不具有纤维性而流 动性极强， 在羧甲基酰化、 乙酰化、 酯化过程中具有较高的反应性能， 对化学改性极为有利。 由于微晶纤维素分子之间存在氢键， 受压时氢键缔合， 固具有高度的可压性， 同时， 压制的 片剂遇到液体后， 水分迅速进入含有微晶纤维素的片剂内部， 氢键即刻断裂。 本发明所述的 磷酸二甲啡烷片组合物中的微晶纤维素， 大大提高了片

17、剂的硬度、 崩解性及可压性。 0017 硬脂酸镁为疏水性润滑剂， 其质地很软， 因此主要用作润滑剂， 起到填平颗粒表面 坑凹的作用， 使用后颗粒之间的嵌合作用变弱， 彼此之间易于滑动， 易与颗粒混匀， 压片后 片面光滑美观， 应用最广。 0018 本发明还公开了一种苯甲酸阿格列汀组合物片剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 0019 （1） 过筛 ： 将苯甲酸阿格列汀过 90-110 目筛， 将甘露醇、 微晶纤维素以及交联羧甲 基纤维素钠分别过筛 70-95 目筛 ； 0020 （2） 混合 ： 将过筛后的按量称好的苯甲酸阿格列汀、 甘露醇、 微晶纤维素以及交联 羧甲基纤维素钠混合均匀得第一混合物

18、备用 ； 0021 （3） 制粒 ： 将称好的 5% 的羟丙基纤维素水溶液加入第一混合物中制软材， 过 20-25 目筛后进行制粒 ； 0022 （4） 将步骤 （3） 的颗粒在 60干燥至水分不大于 3.5%， 过 15-25 目筛后整粒， 再加 入称好的硬脂酸镁混合均匀， 测定中间体含量后压片即得苯甲酸阿格列汀片剂组合物。 0023 优选的， 步骤 （1） 中所述的苯甲酸阿格列汀过 100 目筛， 所述的甘露醇、 微晶纤维 说 明 书 CN 103156819 A 5 3/13 页 6 素以及交联羧甲基纤维素钠分别过 80 目筛。 0024 优选的， 步骤 （3） 中的过筛为过 24 目筛

19、。 0025 优选的， 步骤 （4） 中的过筛为过 20 目筛。 0026 优选的， 步骤 （4） 中的压片过程片剂硬度控制不小于 8Kg/mm2。 0027 采用上述制备方法具有的效果为 ： 步骤简单， 工艺过程容易控制， 生产周期短， 生 产成本低， 适合工业化应用。 0028 为了达到更好的技术效果， 本发明还公开了一种苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣 片， 以重量份数计， 采用以上所述的苯甲酸阿格列汀组合物片剂以及胃溶型薄膜包衣预混 剂制成 ； 0029 所述苯甲酸阿格列汀组合物片剂 150 份 ； 0030 所述胃溶型薄膜包衣预混剂由 16.0-16.5 份的欧巴代包衣粉和 84 份的水制

20、成。 0031 为了达到更好的技术效果， 本发明还提供了上述苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片 的制备方法， 包括以下步骤 ： 0032 （1） 称好欧巴代包衣粉以及水， 混合制成包衣液， 备用， 最好是采用纯化水 ； 0033 （2） 称好苯甲酸阿格列汀组合物片剂置包衣锅内， 调整包衣锅转速为 5-10 转 / 分 钟， 控制进风温度为 55-65吹热风使素片温度达到 35-45， 喷入步骤 （1） 所述的包衣液 直至包衣增重 2.0% 4.0%， 停喷包衣液， 视片面粘连程度决定是否继续转动包衣锅， 再进 干燥， 即得苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片。 0034 应用本发明的技术方案， 具有以下技术

21、效果 ：（1） 本发明所述苯甲酸阿格列汀组 合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀、 甘露醇、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 硬脂酸镁以及 5% 羟丙基纤维素水溶液， 具有合成原料易得、 成本低， 且崩解速度快、 溶出率 高、 稳定性好、 剂量准确、 服用方便、 便于携带等特点 ；（2） 本发明制备苯甲酸阿格列汀组合 物片剂的方法步骤简单， 工艺过程容易控制， 生产周期短， 生产成本低， 适合工业化应用 ； （3） 本发明提供的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片增加了片剂的稳定性， 且片剂增重小、 对崩解速度影响小 ；（4） 本发明提供的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片的制备方法操作简 单， 生产

22、周期短， 生产成本低， 适合工业化生产。 具体实施方式 0035 下面将结合具体的实施例来详细说明本发明的技术方案， 在此本发明的示意性实 施例以及说明用来解释本发明的技术方案， 但并不作为对本发明的限定。 0036 本发明方案中各原料的来源以及质量标准如下表 1 所示 ： 0037 表 1 原料的来源以及质量标准表 0038 说 明 书 CN 103156819 A 6 4/13 页 7 0039 实施例 1 ： 0040 生产 1000 片规格为 25mg 的苯甲酸阿格列汀组合物片剂， 所述苯甲酸阿格列汀组 合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀、 甘露醇、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素

23、钠、 硬脂酸镁以及 5% 羟丙基纤维素水溶液， 各原料的用量如表 2 所示。 0041 具体制备步骤如下 ： 0042 第一步 ： 过筛， 将苯甲酸阿格列汀过 100 目筛， 将甘露醇、 微晶纤维素以及交联羧 甲基纤维素钠分别过 80 目筛 ； 0043 第二步 ： 混合， 将过筛后的按量称好的苯甲酸阿格列汀、 甘露醇、 微晶纤维素以及 交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物， 备用 ； 0044 第三步 ： 制粒， 将称好的 5% 的羟丙基纤维素水溶液加入第一混合物中制软材， 过 24 目筛后进行制粒 ； 0045 第四步 ： 将步骤 （3） 的颗粒在 60干燥至水分不大于 3.5%， 过

24、 20 目筛整粒， 再加 入称好的硬脂酸镁混合均匀， 压片即得苯甲酸阿格列汀片剂组合物， 所示压片过程片剂硬 度控制不小于 8Kg/mm2。 0046 表 2 原料的用量表 0047 原辅料名称用量 (g) 苯甲酸阿格列汀 （g）34 甘露醇 （g）45 微晶纤维素 （g）68 交联羧甲基纤维素钠 （g）1.5 硬脂酸镁 （g）0.8 羟丙纤维素 （g）15 0048 按照本配方以及本方法获得的苯甲酸阿格列汀组合物片剂的各项指标如表 3 所 说 明 书 CN 103156819 A 7 5/13 页 8 示 ： 0049 表 3 苯甲酸阿格列汀组合物片剂的各项指标数据表 0050 0051 苯

25、甲酸阿格列汀组合物片剂合成原料易得、 成本低， 且崩解速度快、 溶出率高、 稳 定性好、 剂量准确、 服用方便、 便于携带 ； 上述制备方法步骤简单、 工艺过程容易控制、 生产 周期短、 生产成本低、 适合工业化应用。 0052 实施例 2 ： 0053 生产 1000 片规格为 12.5mg 的苯甲酸阿格列汀组合物片剂， 所述苯甲酸阿格列汀 组合物片剂的药物有效成分为苯甲酸阿格列汀、 甘露醇、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素 钠、 硬脂酸镁以及 5% 羟丙基纤维素水溶液， 各原料的用量如表 4 所示。 0054 具体制备步骤如下 ： 0055 第一步 ： 过筛， 将药物活性成分苯甲酸阿格列汀

26、过 100 目筛， 将甘露醇、 微晶纤维 素以及交联羧甲基纤维素钠分别过 80 目筛 ； 0056 第二步 ： 混合， 将过筛后的按量称好的苯甲酸阿格列汀、 甘露醇、 微晶纤维素以及 交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物， 备用 ； 0057 第三步 ： 制粒， 将称好的 5% 的羟丙基纤维素水溶液加入第一混合物中制软材， 过 24 目筛后进行制粒 ； 0058 第四步 ： 将步骤 （3） 的颗粒在 60干燥至水分不大于 3.5%， 过 20 目筛整粒， 再加 入称好的硬脂酸镁混合均匀， 测定中间体含量后压片即得苯甲酸阿格列汀片剂组合物， 所 示压片过程片剂硬度控制不小于 8Kg/mm2。

27、表 4 原料的用量表 0059 原辅料名称用量 (g) 苯甲酸阿格列汀 （g）17 说 明 书 CN 103156819 A 8 6/13 页 9 甘露醇 （g）62 微晶纤维素 （g）68 交联羧甲基纤维素钠 （g）1.5 硬脂酸镁 （g）0.8 羟丙纤维素 （g）15 0060 按照本配方以及本方法获得的苯甲酸阿格列汀组合物片剂的各项指标如表 5 所 示 ： 0061 表 5 苯甲酸阿格列汀组合物片剂的各项指标数据表 0062 0063 苯甲酸阿格列汀组合物片剂合成原料易得、 成本低， 且崩解速度快、 溶出率高、 稳 定性好、 剂量准确、 服用方便、 便于携带 ； 上述制备方法步骤简单、

28、工艺过程容易控制、 生产 周期短、 生产成本低、 适合工业化应用。 0064 实施例 3 ： 0065 采用实施例 1 的苯甲酸阿格列汀组合物片剂制成规格为 25mg 的苯甲酸阿格列汀 组合物薄膜衣片， 配方如下 ： 0066 0067 制备方法如下 ： 0068 第一步 ： 称好欧巴代包衣粉以及水， 混合制成包衣液， 备用 ； 0069 第二步 ： 称好苯甲酸阿格列汀组合物片剂置包衣锅内， 调整包衣锅转速为 5-10 转 说 明 书 CN 103156819 A 9 7/13 页 10 / 分钟， 控制进风温度为 55-65吹热风使素片温度达到 35-45， 喷入步骤 （1） 所述的包衣 液

29、直至包衣增重 2.0% 4.0%， 停喷包衣液， 视片面粘连程度决定是否继续转动包衣锅， 再 进干燥， 即得苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片。 0070 在高温 （40、 60） 、 高湿 （75%RH、 92.5%RH） 和光照 （4500lx） 条件下进行影响因 素试验， 重点对片剂的外观性状、 含量和有关物质进行考察结果见表 6 所示 ： 0071 表 6 苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片影响因素试验 0072 0073 注 ： 本片经92.5%RH放置5天后吸湿增重2.29%， 10天后吸湿增重8.02% ； 经75%RH 放置 5 天后吸湿增重 0.83%， 10 天后吸湿增重 2.95%。

30、 0074 实验结果表明， 本制剂在高湿、 光照 （4500lx） 条件下放置 5、 10 天， 各项考察指标 说 明 书 CN 103156819 A 10 8/13 页 11 与 0 天相比均无明显变化， 在 60条件下有关物质略有增加， 在 40条件下有关物质无明 显变化， 所以建议本品常温保存 0075 本发明提供的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片增加了片剂的稳定性， 且片剂增重 小、 对崩解速度影响小 ； 本发明提供的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片的制备方法操作简 单， 生产周期短， 生产成本低， 适合工业化生产。 0076 实施例 4 ： 0077 采用实施例 2 的苯甲酸阿格列汀组合物

31、片剂制成规格为 12.5mg 的苯甲酸阿格列 汀组合物薄膜衣片， 配方如下 ： 0078 0079 制备方法如下 ： 0080 第一步 ： 称好欧巴代包衣粉以及水， 混合制成包衣液， 备用 ； 0081 第二步 ： 称好苯甲酸阿格列汀组合物片剂置包衣锅内， 调整包衣锅转速为 5-10 转 / 分钟， 控制进风温度为 55-65吹热风使素片温度达到 35-45， 喷入步骤 （1） 所述的包衣 液直至包衣增重 2.0% 4.0%， 停喷包衣液， 视片面粘连程度决定是否继续转动包衣锅， 再 进干燥， 即得苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片。 0082 在高温 （40、 60） 、 高湿 （75%RH、 9

32、2.5%RH） 和光照 （4500lx） 条件下进行影响因 素试验， 重点对片剂的外观性状、 含量和有关物质进行考察， 结果见表 7 所示 ： 0083 表 7 苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片影响因素试验 （规格 12.5mg） 0084 说 明 书 CN 103156819 A 11 9/13 页 12 0085 注 ： 本片经92.5%RH放置5天后吸湿增重1.58%， 10天后吸湿增重8.31% ； 经75%RH 放置 5 天后吸湿增重 1.02%， 10 天后吸湿增重 2.52%。 0086 实验结果表明， 本制剂在高湿、 光照条件下放置5、 10天， 各项考察指标与0天相比 均无明显变

33、化， 在 60条件下有关物质略有增加， 在 40条件下有关物质无明显变化， 所 以建议本品常温保存。 0087 本发明提供的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片增加了片剂的稳定性， 且片剂增重 小、 对崩解速度影响小 ； 本发明提供的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片的制备方法操作简 单， 生产周期短， 生产成本低， 适合工业化生产。 0088 实施例 5 ： 说 明 书 CN 103156819 A 12 10/13 页 13 0089 采用实施例 3 的配方进行放大试验， 原料具体用量如下表 8 所示 ： 0090 表 8 规格为 25mg 的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片放大试验原料用量 0091 00

34、92 具体工艺中控制参数如表 9 所示 ： 0093 表 9 关键工艺参数控制表 0094 0095 结果显示， 在放大过程中， 此规格制剂的处方工艺均实用可行， 工艺稳定。对制备 的样品参照实施例 3 进行指标考察， 各项指标均符合临床研究用质量标准。 0096 实施例 6 ： 0097 采用实施例 4 的配方进行放大试验， 批号为 WA110517、 WA110519、 WA110521， 原料 具体用量如下表 10 所示 ： 0098 表 10 规格为 12.5mg 的苯甲酸阿格列汀组合物薄膜衣片放大试验原料用量 0099 说 明 书 CN 103156819 A 13 11/13 页

35、14 0100 具体工艺中控制参数如表 11 所示 ： 0101 表 11 关键工艺参数控制表 0102 0103 结果显示， 在放大过程中， 此规格制剂的处方工艺均实用可行， 工艺稳定。对制备 的样品参照实施例 4 进行指标考察， 各项指标均符合临床研究用质量标准。 0104 以上实施例 1、 实施例 2、 实施例 3、 实施例 4、 实施例 5 以及实施例 6 工艺中用到的 检测仪器及其检测方法归总如下 ： 0105 1、 颗粒水分 ： 采用卡氏微量水分测定仪， 参照 中国药典 2010 年版二部附录 M 第一法 A 测定颗粒水分。 0106 2、 片剂脆碎度检查 ： 采用片剂脆碎度测定仪

36、， 参照 中国药典 2010 年版二部附录 XG 进行检查。 0107 3、 片剂硬度及崩解时限检查 ： 采用片剂四用测定仪， 参照 中国药典 2010 年版二 部附录 XA 进行检查。 0108 4、 溶出度检查 ： 参照 中国药典 2010 年版 （二部） 溶出度测定法 （附录 C 第二 法） ， 具体如下 ： 0109 以水 900ml 为溶出介质， 转速为每分钟 50 转， 依法操作， 经 30 分钟， 取溶液适量滤 过， 取续滤液(样品浓度12.5g/ml)作为供试品溶液， 另精密称取苯甲酸阿格列汀对照品 说 明 书 CN 103156819 A 14 12/13 页 15 适量，

37、用溶出介质稀释成每1ml约含有12.5g的阿格列汀作为对照品溶液 ； 分别取上述两 种溶液于 275nm 波长处测定吸收度， 计算出每片的溶出量。 0110 5、 有关物质检查 ： 参照苯甲酸阿格列汀原料检测方法， 照高效液相色谱法 （ 中国 药典 2010 年版二部附录 D） 测定。 0111 （1） 色谱条件 ： 检测波长为 224nm， 柱温为 30， 流速为 1.0ml/min， 理论板数按苯 甲酸阿格列汀计不低于 3000。 0112 （2） 流动相 A 为 0.1% 高氯酸水溶液 （含 0.3% 三乙胺） （pH=3.0） ， 流动相 B 为乙腈， 具体如下表 12 所示 ： 01

38、13 表 12 流动相 A 以及流动相 B 与时间的对应关系表 0114 时间 ( 分钟 ) 流动相 A(%) 流动相 B(%) 08020 108020 205545 305545 318020 408020 0115 （3） 系统适用性试验 ： 取苯甲酸阿格列汀和杂质 F1008 各约 5mg 分别置 10ml 和 1000ml 量瓶内， 加初始流动相使溶解并稀释至刻度， 摇匀， 分别取上述两种溶液 2ml 混匀， 精密量取混合溶液 20l 注入液相色谱仪， 记录色谱图 （出峰顺序依次为阿格列汀、 苯甲酸 和杂质 F1008） ， 理论板数按阿格列汀峰计算不低于 3000。 0116 （4

39、） 测定法 ： 取本品， 研细， 精密称取细粉适量 （约相当于苯甲酸阿格列汀 10mg） 置 20ml容量瓶中， 加初始流动相溶解并稀释置刻度， 过滤， 制成每1ml约含0.5mg的溶液， 作为 供试品溶液 ； 精密量取供试品溶液 20l， 分别注入液相色谱仪， 记录色谱图至主成分峰保 留时间的 5 倍。扣除溶剂峰后， 供试品溶液色谱图中如有杂质峰， 检测单个最大杂质与总杂 质含量。 0117 6、 含量测定 ： 参照苯甲酸阿格列汀原料检测方法， 照高效液相色谱法 （中国药典 2010 年版二部附录 D） 测定。 0118 色谱条件参考有关物质检查的色谱条件如下 ： 0119 色谱柱 ： YM

40、C C18 柱 ； 0120 流动相 ： 乙腈 0.1% 高氯酸 （含 0.3% 三乙胺） （pH=3.0） =20 ： 80 ； 0121 测波长 ： 224nm ； 0122 柱温 ： 30 ； 0123 进样量 ： 20l ； 0124 方法 ： 取本品， 研细， 精密称取细粉适量 （约相当于苯甲酸阿格列汀 12.5mg） ， 置 说 明 书 CN 103156819 A 15 13/13 页 16 25ml 容量瓶中， 加流动相溶解并稀释置刻度， 摇匀过滤 ； 精密量取 1ml 置 10ml 容量瓶中， 加 流动相稀释至刻度， 摇匀， 得供试品溶液。另精密称取对照品适量， 同法制成每

41、1ml 约含有 50g苯甲酸阿格列汀溶液， 作为对照品溶液。 精密量取供试品溶液和对照品溶液20l注 入液相色谱仪， 记录色谱图， 按外标法以峰面积计算本品含量。 0125 7、 对映异构体检查 ： 参照苯甲酸阿格列汀原料检测方法， 照高效液相色谱法 （中国 药典 2010 年版二部附录 D） 测定。 0126 取本品适量， 加流动相溶解并稀释制成每1ml约含25g苯甲酸阿格列汀的溶液， 摇匀， 作为供试品溶液 ； 另取苯甲酸阿格列汀消旋体适量， 加流动相溶解并稀释制成每 1ml 约含 25g 的溶液， 作为系统测试溶液。用 CBH 手性柱为色谱柱， 以水相 (10mM 的醋酸胺和 50M 的乙二胺四乙酸二钠， 用冰醋酸调 PH 至 6.0): 甲醇 =95:5 为流动相， 流速为 0.2ml/ 分钟， 检测波长为224nm。 取系统测试溶液20l注入液相色谱仪， 记录色谱图， 各成份间的 分离度应不得小于 1.5。精密量取供试品溶液和对照溶液各 20l， 分别注入液相色谱仪， 记录色谱图。 0127 以上所述是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人员 来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也视为 本发明的保护范围。 说 明 书 CN 103156819 A 16