贴附剂.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201380052454.7 (22)申请日 2013.10.08 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104703607 A (43)申请公布日 2015.06.10 (30)优先权数据 2012-225779 2012.10.11 JP (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2015.04.08 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2013/077328 2013.10.08 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2014/057928 JA 2014.

2、04.17 (73)专利权人 久光制药株式会社 地址 日本佐贺县 (72)发明人 梅本拓也 高木祐香 道中康也 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 段承恩 田欣 (51)Int.Cl. A61K 31/551(2006.01) A61K 9/70(2006.01) A61K 47/06(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 37/08(2006.01) A61P 43/00(2006.01) (56)对比文件 JP 特开2007186500 A,2007.0

3、7.26, WO 2005115355 A1,2005.12.08, 审查员 马彦冬 (54)发明名称 贴附剂 (57)摘要 本发明涉及贴附剂， 其特征在于， 是包含支 持体层及粘着剂层的贴附剂， 上述粘着剂层含 有： 选自由依美斯汀及其可药用盐所组成的组中 的至少1种药物、 选自由橡胶系粘着剂及有机硅 系粘着剂所组成的组中的至少1种粘着剂、 以及 作为上述粘着剂层的凝聚力提高剂的反丁烯二 酸碱金属盐。 权利要求书1页 说明书13页 附图1页 CN 104703607 B 2016.11.23 CN 104703607 B 1.一种贴附剂， 其特征在于， 是具备支持体层及粘着剂层的贴附剂， 所

4、述粘着剂层含 有： 选自由依美斯汀及其可药用盐所组成的组中的至少1种药物、 选自由橡胶系粘着剂及有 机硅系粘着剂所组成的组中的至少1种粘着剂、 以及作为所述粘着剂层的凝聚力提高剂的 反丁烯二酸碱金属盐， 所述橡胶系粘着剂是苯乙烯系嵌段共聚物、 或苯乙烯系嵌段共聚物与聚异丁烯的混合 物， 所述粘着剂层在含有所述橡胶系粘着剂时， 进而含有液体石蜡， 并且所述液体石蜡与 所述苯乙烯系嵌段共聚物的质量比、 即苯乙烯系嵌段共聚物的质量/液体石蜡的质量小于 1.5。 2.根据权利要求1所述的贴附剂， 其特征在于， 所述反丁烯二酸碱金属盐为选自由反丁 烯二酸一钠、 反丁烯二酸二钠及反丁烯二酸一钾所组成的组中

5、的至少1种。 3.根据权利要求1或2所述的贴附剂， 其特征在于， 所述反丁烯二酸碱金属盐的含量在 所述粘着剂层中为110质量。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104703607 B 2 贴附剂 技术领域 0001 本发明涉及贴附剂， 详细而言涉及含有依美斯汀的贴附剂。 现有技术 0002依美斯汀为1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-1H-1,4-二氮杂-1-基)-1H-苯 并咪唑(1-(2-Ethoxyethyl)-2-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)-benzimid azole)的通用名称。 依美斯汀具有组胺的释放抑制

6、作用及抗组胺作用， 作为发挥抗过敏功 能效果的药物而为人所知， 例如， 含有依美斯汀二反丁烯二酸盐(EmedastineDifumarate， 分子式： C17H26N4O2C4H4O4， 分子量： 534.56)的胶囊剂等经口剂于市场流通。 0003 然而， 如果通过经口施与， 则依美斯汀的血中浓度的变动幅度会变大， 因此有易于 产生睡意等副作用的问题。 此外， 例如日本特开平3-83924号公报(专利文献1)中， 记载有使 用含有依美斯汀的液状组合物的油性软膏、 胶凝剂、 乳霜、 洗剂及喷雾剂之类的非经口施与 剂， 但就减少上述副作用、 提高药效的稳定性的观点而言， 期望开发可更稳定地持续

7、施与依 美斯汀的贴附剂。 0004 作为含有依美斯汀的贴附剂， 例如日本特开平7-33665号公报(专利文献2)中记载 有具备包含丙烯酸系粘着性基剂、 有机硅系粘着性基剂或橡胶系粘着性基剂、 及依美斯汀 的粘着层(粘着剂层)的贴附剂， 日本特开平8-193030号公报(专利文献3)中记载有具备含 有丙烯酸系聚合物及依美斯汀而成的粘着剂层的贴附剂。 0005 然而， 虽然在如专利文献23所记载地那样使用丙烯酸系的粘着剂(丙烯酸系粘 着剂)作为粘着剂的情形时， 在某种程度上发挥优异的依美斯汀的经皮吸收性， 但在使用橡 胶系的粘着剂(橡胶系粘着剂)的情形时， 有依美斯汀的经皮吸收性不充分的问题。 0

8、006 此外， 国际公开第2005/115355号(专利文献4)中， 记载有具备含有芬太尼、 奥昔布 宁等碱性药物及挥发性有机酸的粘着剂层的贴附剂， 记载有包含反丁烯二酸钠的多种有机 酸或有机酸盐作为以促进上述碱性药物的经皮吸收为目的而可视需要添加的化合物。 然 而， 专利文献4中并无任何关于依美斯汀的记载。 0007 现有技术文献 0008 专利文献 0009 专利文献1： 日本特开平3-83924号公报 0010 专利文献2： 日本特开平7-33665号公报 0011 专利文献3： 日本特开平8-193030号公报 0012 专利文献4： 国际公开第2005/115355号 发明内容 00

9、13 发明所要解决的问题 0014 进而， 本发明者等人发现： 在先前的含有依美斯汀的贴附剂中使用橡胶系粘着剂 或有机硅系粘着剂的情形时， 粘着剂层的凝聚力不充分， 因此会产生剥离贴附剂时粘着剂 说 明 书 1/13 页 3 CN 104703607 B 3 层残存于皮肤的问题。 此外， 发现： 在仅组合依美斯汀与橡胶系粘着剂的情形时， 与使用其 他粘着剂的情形相比， 依美斯汀从粘着剂层的释放性下降， 因此其结果为依美斯汀的经皮 吸收性下降。 0015 本发明是鉴于上述现有技术所存在的问题而作出的， 其目的在于提供粘着剂层的 凝聚性及依美斯汀的释放性优异的贴附剂。 0016 解决问题的技术手段

10、 0017 本发明者等人为达成上述目的而反复努力研究， 结果发现： 通过在具备支持体层 及粘着剂层的贴附剂中， 使橡胶系粘着剂及/或有机硅系粘着剂与反丁烯二酸碱金属盐组 合而包含在上述粘着剂层中， 令人惊奇的是上述反丁烯二酸碱金属盐作为上述粘着剂层的 凝聚力提高剂而发挥作用， 即便在含有依美斯汀及/或其可药用盐的情形时， 也可获得具有 优异凝聚性的粘着剂层。 此外， 本发明者等人发现： 这样的贴附剂中依美斯汀从上述粘着剂 层的释放性也优异， 可增加依美斯汀的经皮吸收。 0018 先前， 作为以提高粘着剂层的凝聚力为目的的添加剂， 已知有氧化钛、 氧化锌、 硅 酸化合物等填充剂、 增塑剂及增粘剂

11、， 此外， 作为以促进药物的经皮吸收为目的的添加剂， 已知有如专利文献4中所记载的多种化合物， 而本发明者等人发现通过将依美斯汀及/或其 可药用盐、 橡胶系粘着剂及/或有机硅系粘着剂、 以及反丁烯二酸碱金属盐组合， 可发挥粘 着剂层的凝聚力提高效果及依美斯汀的释放性提高效果的任一者， 从而完成本发明。 0019 即， 本发明的贴附剂的特征在于： 是具备支持体层及粘着剂层的贴附剂， 上述粘着 剂层含有： 选自由依美斯汀及其可药用盐所组成的组中的至少1种药物、 选自由橡胶系粘着 剂及有机硅系粘着剂所组成的组中的至少1种粘着剂、 以及作为上述粘着剂层的凝聚力提 高剂的反丁烯二酸碱金属盐。 0020

12、本发明的贴附剂中， 优选上述反丁烯二酸碱金属盐为选自由反丁烯二酸一钠、 反 丁烯二酸二钠及反丁烯二酸一钾所组成的组中的至少1种。 此外， 本发明的贴附剂中， 优选 上述反丁烯二酸碱金属盐的含量在上述粘着剂层中为110质量。 0021 进而， 本发明的贴附剂中， 优选上述粘着剂层含有苯乙烯系嵌段共聚物、 或苯乙烯 系嵌段共聚物与聚异丁烯的混合物作为上述粘着剂， 且进而含有液体石蜡， 上述苯乙烯系 嵌段共聚物与上述液体石蜡的质量比(苯乙烯系嵌段共聚物的质量/液体石蜡的质量)小于 1.5。 0022 发明的效果 0023 根据本发明， 可提供粘着剂层的凝聚性及依美斯汀的释放性优异的贴附剂。 附图说明

13、 0024 图1是表示对实施例13及比较例1中所获得的贴附剂进行水中释放试验的结果 的图。 0025 图2是表示对实施例47及比较例8中所获得的贴附剂进行水中释放试验的结果 的图。 具体实施方式 0026 以下， 结合优选实施方式对本发明详细进行说明。 说 明 书 2/13 页 4 CN 104703607 B 4 0027 本发明的贴附剂是具备支持体层及粘着剂层的贴附剂， 上述粘着剂层含有： 选自 由依美斯汀及其可药用盐所组成的组中的至少1种药物、 选自由橡胶系粘着剂及有机硅系 粘着剂所组成的组中的至少1种粘着剂、 以及作为上述粘着剂层的凝聚力提高剂的反丁烯 二酸碱金属盐。 0028 (支持

14、体层) 0029 本发明涉及的支持体层为物理性地支持上述粘着剂层， 保护上述粘着剂层免受外 部环境影响的层。 作为这样的支持体层， 并无特别限制， 可适当采用作为贴附剂的支持体层 而公知的层。 作为这样的支持体层的材质， 例如可列举聚对苯二甲酸乙二酯、 聚对苯二甲酸 丁二酯、 聚萘二甲酸乙二酯等聚酯； 聚乙烯、 聚丙烯等聚烯烃之类的合成树脂、 铝等金属， 作 为上述支持体层的形态， 可列举： 膜； 发泡片材、 微多孔片材等片材； 织布、 编布、 不织布等布 帛； 箔； 及它们的叠层体等。 它们之中， 针对应用数天的缓释性的贴附剂， 就柔软性及药物非 透过性优异的观点而言， 优选为聚酯膜。 此外

15、， 作为上述支持体层的厚度， 也无特别限制， 通 常优选为2300 m左右。 0030 此外， 作为本发明的贴附剂， 也可为在上述支持体层的两面上叠层有上述粘着剂 层的结构， 但就可利用更简单的工序进行制造的观点而言， 优选为在上述支持体层的一面 上叠层有上述粘着剂层的结构。 此外， 更优选为在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的 面上， 进而叠层有在使用贴附剂之前保护上述粘着剂层的剥离衬垫层的结构。 0031 作为这样的剥离衬垫层， 并无特别限制， 可适当采用作为贴附剂的剥离衬垫层而 公知的层， 可列举由聚酯、 聚丙烯、 聚乙烯、 纸等材质形成的膜及它们的叠层体， 优选为以可 容易地剥离的方式

16、实施了有机硅涂布等脱模处理的层。 此外， 作为上述剥离衬垫层的厚度， 也并无特别限制， 通常优选为2300 m左右。 0032 (粘着剂层) 0033 本发明涉及的粘着剂层为含有选自由依美斯汀及其可药用盐所组成的组中的至 少1种药物、 选自由橡胶系粘着剂及有机硅系粘着剂所组成的组中的至少1种粘着剂、 以及 作为上述粘着剂层的凝聚力提高剂的反丁烯二酸碱金属盐的层。 作为这样的粘着剂层的厚 度， 并无特别限制， 通常优选为20300 m左右。 0034 药物 0035 本发明涉及的粘着剂层含有依美斯汀作为药物。 作为这样的依美斯汀， 可为游离 碱， 可为依美斯汀的可药用盐， 也可为它们的混合物，

17、就从粘着剂层的释放性进一步提高的 观点而言， 优选为以游离碱的状态包含在上述粘着剂层中。 0036 作为上述依美斯汀的可药用盐， 可列举依美斯汀的酸加成盐， 作为上述酸， 可列 举： 盐酸、 氢溴酸及甲磺酸等一元酸； 反丁烯二酸、 顺丁烯二酸、 柠檬酸、 酒石酸等多元酸。 它 们之中， 就在与包含碱金属的碱性化合物组合而包含在粘着剂层中的情形时可使粘着剂层 中生成下述反丁烯二酸碱金属盐的观点而言， 优选为反丁烯二酸。 0037 作为本发明涉及的依美斯汀及其可药用盐的含量， 根据治疗的目的而有所不同， 因此无法一概而言， 通常在上述粘着剂层中优选为0.140质量。 此外， 就粘着剂层的凝 聚性及

18、依美斯汀的释放性更优异的观点而言， 在上述粘着剂层中更优选为0.120质量。 0038 作为本发明涉及的粘着剂层， 也可在不妨碍本发明的效果的范围内， 进而含有依 美斯汀以外的药物。 作为这样的药物， 并无特别限定， 例如可列举： 止吐药(例： 格拉司琼、 阿 说 明 书 3/13 页 5 CN 104703607 B 5 扎司琼、 昂丹司琼、 雷莫司琼等)、 膀胱过度活动症中的频尿等的治疗药(例： 奥昔布宁、 托特 罗定等)、 血管紧张素转化酶抑制药(例： 卡托普利、 地拉普利等)、 Ca拮抗药(例： 硝苯地平 等)、 冠状血管扩张药(例： 地尔硫卓、 尼可地尔等)、 局部麻醉药(例： 利多

19、卡因、 普鲁卡因 等)、 胸腺激素(例： 血清胸腺因子)、 肌肉松弛药(例： 替扎尼定、 乙哌立松、 丹曲林等)、 兴奋 刺激药、 抗高血压药(例： 阿普洛尔、 硝苯地平等)、 抗肿瘤药、 精神药物(例： 丙咪嗪、 芬太尼、 吗啡等)、 抗生素、 抗帕金森药(例： 罗替戈汀、 金刚胺、 左旋多巴、 可卡因等)、 阿尔茨海默氏 病治疗药(例： 多奈哌齐、 利斯的明、 加兰他敏、 他克林、 美金刚等)、 抗组胺药、 抗眩晕药(例： 地芬尼多、 倍他司汀等)、 催眠镇静药、 消炎镇痛药(例： 吲哚美辛、 酮洛芬、 双氯芬酸等)、 自 主神经用药、 心脏血管系药(例： 苯二氮等)、 脑循环代谢改善药(

20、例： 长春西汀等)、 维 生素类、 多肽系的激素类(促黄体素释放激素、 促甲状腺素释放激素等)、 外周血管扩张药、 免疫调节药(例： 多糖类、 金诺芬、 氯苯扎利等)、 利胆药(例： 熊脱氧胆酸等)、 利尿药(例： 氢 氟噻嗪等)、 糖尿病用药(例： 甲苯磺丁脲等)、 痛风治疗药(例： 秋水仙碱等)、 免疫抑制剂 (例： 他克莫司、 环孢素等)或它们的可药用盐， 根据目的可单独使用它们中的1种， 也可组合 2种以上而使用。 在粘着剂层中进而含有这样的除依美斯汀以外的药物的情形时， 作为其含 量， 根据治疗的目的而有所不同， 因此无法一概而言， 通常在上述粘着剂层中优选为0.1 40质量， 就粘

21、着剂层的凝聚性及依美斯汀的释放性更优异的观点而言， 在上述粘着剂层 中更优选为20质量以下。 0039 粘着剂 0040 本发明涉及的粘着剂层含有选自由橡胶系粘着剂及有机硅系粘着剂所组成的组 中的至少1种粘着剂作为粘着剂。 另外， 本发明中， 所谓粘着剂， 是指在应用贴附剂的温度 (优选为050， 更优选为1040， 进而优选为1540)下可表现粘着性的化合 物。 0041 作为本发明涉及的橡胶系粘着剂， 例如可列举： 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共 聚物(SIS)、 苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、 苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等 苯乙烯系嵌段共聚物； 天然橡胶； 聚异丁烯(PIB

22、)； 聚异戊二烯； 可单独使用它们中的1种， 也 可组合2种以上而使用。 此外， 它们之中， 就有粘着剂层的凝聚力及粘着力均进一步增大的 倾向的观点而言， 作为本发明涉及的橡胶系粘着剂， 优选为苯乙烯系嵌段共聚物、 或苯乙烯 系嵌段共聚物与聚异丁烯的混合物， 更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、 或苯 乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与聚异丁烯的混合物。 进而， 作为上述苯乙烯系嵌段共 聚物与聚异丁烯的混合物， 优选苯乙烯系嵌段共聚物与聚异丁烯的质量比(苯乙烯系嵌段 共聚物的质量： 聚异丁烯的质量)为1： 55： 1。 0042 此外， 在使用苯乙烯系嵌段共聚物及/或天然橡胶作为上述橡

23、胶系粘着剂的情形 时， 一般而言， 优选在上述粘着剂层中进而添加选自由下述增粘剂及软化剂所组成的组中 的至少1种， 以使这些粘着剂的粘着性得以表现或提高。 另外， 这些增粘剂及软化剂也可在 使用其他橡胶系粘着剂、 下述有机硅系粘着剂的情形时进行添加。 0043 在使用上述橡胶系粘着剂作为本发明涉及的粘着剂的情形时， 作为其含量， 在上 述粘着剂层中优选为1099质量， 更优选为1595质量。 在上述橡胶系粘着剂的含量 小于上述下限的情形时， 有贴附剂对皮肤的附着性降低的倾向。 0044 作为本发明涉及的有机硅系粘着剂， 例如优选使用具有有机聚硅氧烷骨架的聚合 说 明 书 4/13 页 6 CN

24、 104703607 B 6 物。 此外， 在上述具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物具有羟基(例如硅烷醇基)的情形时， 更优 选该羟基的至少一部分通过三甲基硅烷基而封闭(capping)。 另外， 作为上述通过三甲基硅 烷基的封闭， 包含通过三甲基硅烷基将具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物的末端硅烷醇基进 行封端(end-capping)的形态。 作为这样的具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物， 可列举聚二甲 基硅氧烷(在根据ASTMD-1418表示时表示为MQ的聚合物等)、 聚甲基乙烯基硅氧烷(在根据 ASTMD-1418表示时表示为VMQ的聚合物等)、 聚甲基苯基硅氧烷(在根据ASTMD-1418表示时 表示

25、为PVMQ的聚合物等)等， 可单独使用它们中的1种， 也可组合2种以上而使用。 此外， 作为 这样的有机硅系粘着剂， 也可适当使用Dow Corning公司制造的BIO-PSA 7系列(例如， BIO- PSA 7-410X、 BIO-PSA 7-420X、 BIO-PSA 7-430X)等市售品。 它们之中， 优选为BIO-PSA 7- 4201、 BIO-PSA 7-4202。 0045 在使用上述有机硅系粘着剂作为本发明涉及的粘着剂的情形时， 作为其含量， 在 上述粘着剂层中优选为1099质量， 更优选为1595质量。 在上述有机硅系粘着剂的 含量小于上述下限的情形时， 有贴附剂对皮肤的

26、附着性降低的倾向。 0046 另外， 在将上述橡胶系粘着剂及上述有机硅系粘着剂组合而用作本发明涉及的粘 着剂的情形时， 作为其总含量， 在上述粘着剂层中优选为1099质量， 更优选为1595质 量。 0047 此外， 作为本发明涉及的粘着剂层， 也可视需要进而含有(甲基)丙烯酸酯共聚物 等丙烯酸系粘着剂等其他粘着剂， 但本发明中， 下述反丁烯二酸碱金属盐在使用上述橡胶 系粘着剂及/或上述有机硅系粘着剂的情形时发挥作为凝聚力提高剂的功能。 此外， 如果上 述粘着剂层中含有上述丙烯酸系粘着剂， 则有粘着剂层的凝聚力降低的倾向， 就此观点而 言， 在本发明涉及的粘着剂层中含有这些其他粘着剂的情形时，

27、 作为其含量， 在上述粘着剂 层中， 丙烯酸系粘着剂的情形时优选为10质量以下， 更优选为实质上不含有。 0048 反丁烯二酸碱金属盐 0049 本发明者等人发现： 本发明中， 通过将上述依美斯汀及/或其可药用盐、 上述橡胶 系粘着剂及/或上述有机硅系粘着剂、 以及反丁烯二酸碱金属盐组合而包含在上述粘着剂 层中， 依美斯汀从粘着剂层的释放性会提高， 并且反丁烯二酸碱金属盐作为上述粘着剂层 的凝聚力提高剂发挥功能， 粘着剂层的附着性及凝聚性显著提高。 因此， 在将本发明的贴附 剂贴附于对象的皮肤时可更确实地贴附， 另一方面， 在剥离时可充分地抑制粘着剂层残存 于皮肤。 0050 作为本发明涉及的

28、反丁烯二酸碱金属盐， 可列举反丁烯二酸一钠、 反丁烯二酸二 钠、 反丁烯二酸一钾、 反丁烯二酸二钾等， 它们之中， 就有粘着剂层的凝聚性及依美斯汀的 释放性进一步提高的倾向的观点而言， 优选为选自由反丁烯二酸一钠、 反丁烯二酸二钠及 反丁烯二酸一钾所组成的组中的至少1种， 更优选为反丁烯二酸二钠。 0051 此外， 作为本发明涉及的反丁烯二酸碱金属盐， 可为在制造时以该化合物的形式 添加的反丁烯二酸碱金属盐， 也可为在制造中及/或制造后生成而包含在上述粘着剂层中 的反丁烯二酸碱金属盐。 作为使上述粘着剂层中含有这样的反丁烯二酸碱金属盐的方法， 例如可列举以下方法： 在贴附剂的制造时， 在用于形

29、成上述粘着剂层的粘着剂层组合物中 直接添加本发明涉及的反丁烯二酸碱金属盐； 在上述粘着剂层组合物中添加依美斯汀的反 丁烯二酸盐作为依美斯汀的盐， 进而添加包含碱金属的碱性化合物(碱金属的氢氧化物等) 说 明 书 5/13 页 7 CN 104703607 B 7 作为相对于该依美斯汀的反丁烯二酸盐的碱， 由此， 使生成的依美斯汀的游离碱及反丁烯 二酸碱金属盐包含在上述粘着剂层中。 0052 作为本发明涉及的反丁烯二酸碱金属盐的含量， 在上述粘着剂层中优选为0.1 15质量， 更优选为110质量。 在上述反丁烯二酸碱金属盐的含量小于上述下限的情形 时， 有粘着剂层的凝聚性未充分地提高的倾向， 另

30、一方面， 在超过上述上限的情形时， 有在 制造工序中产生拉纹之类的问题的倾向。 此外， 在使用上述橡胶系粘着剂作为上述粘着剂 的情形时， 作为上述反丁烯二酸碱金属盐的含量， 在上述粘着剂层中优选为0.115质 量， 更优选为110质量， 进而优选为25质量。 进而， 在使用上述有机硅系粘着剂作 为上述粘着剂的情形时， 作为上述反丁烯二酸碱金属盐的含量， 在上述粘着剂层中优选为 0.115质量， 更优选为110质量， 进而优选为310质量。 0053 添加剂等 0054 作为本发明涉及的粘着剂层， 也可在不妨碍本发明的效果的范围内， 进而含有上 述增粘剂、 上述软化剂、 溶解剂、 填充剂、 稳定

31、剂等添加剂。 尤其在如上所述那样使用苯乙烯 系嵌段共聚物及/或天然橡胶作为上述粘着剂的情形时， 优选进而含有选自由上述增粘剂 及上述软化剂所组成的组中的至少1种。 0055 作为上述增粘剂， 例如可列举： 松香树脂、 松香酯树脂、 萜烯树脂、 萜烯-酚树脂、 C5 系石油树脂、 C5/C9系石油树脂、 DCPD(二环戊二烯)系石油树脂、 苯并呋喃-茚树脂、 脂环族 饱和烃树脂及使它们氢化而成的树脂， 可单独使用它们中的1种， 也可组合2种以上而使用。 在上述粘着剂层中含有这样的增粘剂的情形时， 作为其含量， 在上述粘着剂层中优选为70 质量以下。 0056 作为上述软化剂， 可列举： 石油系油

32、(例： 石蜡系加工处理油、 环烷系加工处理油、 芳香族系加工处理油等)、 角鲨烷、 角鲨烯、 植物系油(例： 橄榄油、 茶树油、 蓖麻油、 妥尔油、 花生油等)、 硅油、 二元酸酯(例： 邻苯二甲酸二丁酯、 邻苯二甲酸二辛酯等)、 液状橡胶(例： 聚丁烯、 液状异戊二烯橡胶等)、 液状脂肪酸酯类(例： 肉豆蔻酸异丙酯、 月桂酸己酯、 癸二酸 二乙酯、 癸二酸二异丙酯等)、 二乙二醇、 聚乙二醇、 水杨酸二醇酯、 丙二醇、 二丙二醇、 甘油 三乙酸酯、 柠檬酸三乙酯、 克罗米通等， 可单独使用它们中的1种， 也可组合2种以上而使用。 它们之中， 在使用上述橡胶系粘着剂作为上述粘着剂的情形时， 优

33、选为液体石蜡、 液状聚丁 烯、 肉豆蔻酸异丙酯、 癸二酸二乙酯、 月桂酸己酯， 更优选为液体石蜡。 此外， 在使用上述有 机硅系粘着剂作为上述粘着剂的情形时， 优选为硅油。 在上述粘着剂层中含有这样的软化 剂的情形时， 作为其含量， 在上述粘着剂层中优选为50质量以下。 0057 作为上述溶解剂， 虽也取决于所要溶解的溶质的种类， 但例如可列举： 脂肪酸(例： 癸酸、 油酸、 亚油酸等)、 脂肪酸酯类(例： 肉豆蔻酸异丙酯、 棕榈酸异丙酯等)、 脂肪酸衍生物 (例： 单月桂酸丙二醇酯、 月桂酸二乙醇酰胺等)、 甘油脂肪酸酯类(例： 甘油单月桂酸酯、 甘 油单油酸酯等)、 脂肪酸的多元醇酯(例：

34、 山梨醇酐单月桂酸酯等)、 脂肪族醇(例： 辛基十二 醇、 异硬脂醇、 油醇等)、 多元醇类(例： 丙二醇、 二丙二醇、 聚乙二醇等)、 吡咯烷酮衍生物 (例： N-甲基-2-吡咯烷酮等)、 有机酸(例： 乙酸、 乳酸等)、 有机酸盐(例： 乙酸钠、 乳酸钠等)， 可单独使用它们中的1种， 也可组合2种以上而使用。 在上述粘着剂层中含有这样的溶解剂 的情形时， 作为其含量， 在上述粘着剂层中优选为330质量。 0058 作为上述填充剂， 例如可列举氧化硅、 氧化铝、 氢氧化铝、 氧化锌、 氧化钛、 滑石、 粘 说 明 书 6/13 页 8 CN 104703607 B 8 土、 高岭土、 玻璃

35、、 硫酸钡、 碳酸钙、 羟基磷灰石、 陶瓷等无机化合物类； 纤维素、 丝绸、 聚酯、 聚烯烃、 聚丙烯酸酯、 聚甲基丙烯酸酯、 聚苯乙烯等有机化合物； 可单独使用它们中的1种， 也可组合2种以上而使用。 0059 此外， 作为上述稳定剂， 可列举： 维生素E及维生素E的酯衍生物、 抗坏血酸、 抗坏血 酸硬脂酯、 降二氢愈创木酸、 二丁基羟基甲苯(BHT)、 丁基羟基甲氧苯等， 可单独使用它们中 的1种， 也可组合2种以上而使用。 在上述粘着剂层中含有这样的填充材、 上述稳定剂的情形 时， 作为其含量， 在上述粘着剂层中分别优选为30质量以下， 更优选为20质量以下， 进 而优选为10质量以下。

36、 0060 作为本发明涉及的粘着剂层， 根据本发明的构成， 尤其就发挥优异的粘着剂层的 凝聚力提高效果及依美斯汀的释放性提高效果的观点而言， 优选为橡胶系粘着剂。 进而， 特 别优选为含有苯乙烯系嵌段共聚物(优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)、 或苯乙 烯系嵌段共聚物(优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)与聚异丁烯的混合物作为 上述橡胶系粘着剂， 且含有液体石蜡作为上述软化剂。 作为该情形的上述橡胶系粘着剂与 液体石蜡的调配比， 以苯乙烯系嵌段共聚物与液体石蜡的质量比(苯乙烯系嵌段共聚物的 质量/液体石蜡的质量)计， 优选为小于1.5， 更优选为0.51.25。 在上述质量比小于

37、上述下 限的情形时， 有粘着剂层的附着性降低的倾向， 另一方面， 在超过上述上限的情形时， 即便 不设为本发明的构成， 粘着剂层的凝聚力也在某种程度变大， 因此有通过设为本发明的构 成所产生的凝聚力提高效果并不进一步发挥的倾向。 0061 贴附剂的制造方法 0062 本发明的贴附剂可通过先前公知的方法进行制造而并无特别限制， 例如可列举如 下方法： 首先， 制备含有依美斯汀及/或其可药用盐、 上述橡胶系粘着剂及/或上述有机硅系 粘着剂、 上述反丁烯二酸碱金属盐、 溶剂、 以及视需要的上述添加剂的粘着剂层组合物， 将 其以所期望的厚度涂布于上述支持体层的一面上后， 进行加温而去除上述溶剂， 由此

38、使上 述粘着剂层形成于上述支持体层的一面上。 0063 作为上述溶剂， 并无特别限制， 可根据所使用的药物、 粘着剂、 反丁烯二酸碱金属 盐等的种类而适当选择， 例如可列举： 甲醇、 乙醇、 异丙醇等低级醇、 甲苯、 二甲苯、 戊烷、 正 己烷、 环己烷、 庚烷、 辛烷、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 丁酸甲酯、 丁酸乙酯、 丁酸丙酯。 0064 此外， 作为添加至上述粘着剂层组合物中的上述反丁烯二酸碱金属盐， 优选为经 粉碎的反丁烯二酸碱金属盐。 另外， 在使上述反丁烯二酸碱金属盐在制造中及/或制造后生 成的情形时， 代替上述粘着剂层组合物而使用含有依美斯汀反丁烯二酸盐、 上述橡胶系粘

39、 着剂及/或上述有机硅系粘着剂、 包含碱金属的碱性化合物、 溶剂、 以及视需要的上述添加 剂的组合物， 由此可使所获得的粘着剂层中含有上述反丁烯二酸碱金属盐。 0065 进而， 在作为本发明的贴附剂进而具备上述剥离衬垫层的情形时， 首先， 在剥离衬 垫层的一面上涂布上述粘着剂层组合物而形成粘着剂层， 其次， 在上述粘着剂层的与上述 剥离衬垫层相反的面上叠层上述支持体层， 由此也可获得本发明的贴附剂。 0066 实施例 0067 以下， 基于实施例及比较例更具体地说明本发明， 但本发明并不限定于以下的实 施例。 另外， 对于各实施例、 比较例及参考例中所获得的各贴附剂， 分别通过以下所示的方 法

40、进行凝聚性评价试验及水中释放试验。 说 明 书 7/13 页 9 CN 104703607 B 9 0068 (凝聚性评价试验) 0069 首先， 将所获得的各贴附剂分别裁切为1cm5cm的大小， 将剥离衬垫层剥离并测 定质量后， 贴附于电木板上静置30分钟。 其后， 以30cm/min的速度将贴附剂从电木板剥离， 测定剥离后的贴附剂的质量， 通过下述式(1)算出粘着剂层残留率()。 0070 粘着剂层残留率()(贴附前的贴附剂质量剥离后的贴附剂质量)/贴附前 的贴附剂质量100 (1) 0071 其次， 由添加反丁烯二酸碱金属盐而制作的贴附剂(X)、 及除不添加反丁烯二酸碱 金属盐以外与贴附

41、剂X同样地操作而制作的贴附剂(Y， 基准制剂)的粘着剂层残留率()， 通过下述式(2)算出凝聚力提高率()， 对于与基准制剂相比的凝聚力提高效果， 将凝聚力 提高率()为150以上的情形设为A， 将凝聚力提高率()为110以上且小于150的情 形设为B， 将凝聚力提高率()小于110的情形设为C而进行评价。 另外， 在贴附剂Y的粘着 剂层残留率为2以下的情形时， 不论凝聚力提高率的值如何均将凝聚力提高效果的评价 设为D。 0072 凝聚力提高率()1+(贴附剂Y的粘着剂层残留率贴附剂X的粘着剂层残留 率)/贴附剂Y的粘着剂层残留率100 (3) 0073 (水中释放试验) 0074 首先， 将

42、所获得的各贴附剂分别裁切为2.5cm2.5cm的大小， 将剥离衬垫层剥离， 以粘着剂层成为外侧的方式安装于溶出试验机的旋转筒。 其后， 将加入有900ml的纯化水的 圆底烧瓶安装于溶出试验机， 将温度设定为32， 将上述旋转筒浸渍于上述圆底烧瓶的纯 化水中。 一面使其以速度50rpm进行旋转一面每特定时间取样溶出液10ml， 通过高效液相色 谱法测定释放于水中的依美斯汀的质量(水中释放量)， 求出从测定开始起T小时后(T为任 意的正数)的总水中释放量， 由试验前的粘着剂层中所含有的依美斯汀质量(初始依美斯汀 量)， 通过下述式(3)算出从测定开始起T小时后的水中释放率()。 0075 水中释放

43、率()(T小时后的总水中释放量/初始依美斯汀量)100 (3) 0076 其次， 对于上述中所获得的各小时的水中释放量， 通过下述式(4)进行曲线拟合， 求出制剂中扩散系数(Dv m2/hr)。 0077 数1 0078 0079 式(4)中， Dv表示制剂中扩散系数， Cv0表示初始依美斯汀量， Lv表示粘着剂层的厚 度 0080 另外， 可认为水中释放率及/或制剂中扩散系数越大， 表示依美斯汀从粘着剂层的 释放量越多， 依美斯汀的经皮吸收性相应地越高。 0081 (参考例1) 0082 首先， 将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS， 橡胶系粘着剂)11.9质量份、 聚异丁烯(PIB

44、， 橡胶系粘着剂)7.1质量份、 脂环族饱和烃树脂(P100， 荒川化学工 业公司制造， 增粘剂)52.3质量份、 液体石蜡(软化剂)23.7质量份、 及粉碎后的反丁烯二酸 二钠5质量份在甲苯中进行搅拌， 而获得粘着剂层组合物。 将所获得的粘着剂层组合物涂布 说 明 书 8/13 页 10 CN 104703607 B 10 于实施了脱模处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜(剥离衬垫层)的一面上后， 在80下进行干燥 而形成厚度100 m的粘着剂层， 在上述粘着剂层的与上述剥离衬垫层相反的面上叠层聚对 苯二甲酸乙二酯膜(支持体层)， 由此获得贴附剂。 0083 (参考例23) 0084 使用粉碎后的反丁

45、烯二酸一钠(参考例2)或反丁烯二酸一钾(参考例3)代替反丁 烯二酸二钠， 除此以外， 分别与参考例1同样地操作而获得参考例23的贴附剂。 此外， 不使 用反丁烯二酸二钠， 与此相配合将各化合物的添加量分别设为表1所示的量， 除此以外， 与 参考例1同样地操作而制作不含有反丁烯二酸碱金属盐的贴附剂(基准制剂)， 针对参考例1 3评价与上述基准制剂相比的凝聚力提高效果。 将所得的结果与各粘着剂层组合物的组 成(除甲苯以外)一并分别示于表1。 0085 表1 0086 0087 (参考例411) 0088 将粘着剂层组合物的组成分别设为表2所示的组成， 除此以外， 与参考例1同样地 操作而获得参考例

46、411的贴附剂。 此外， 相对于参考例411的各贴附剂而分别制作不含 有反丁烯二酸二钠的贴附剂作为基准制剂， 针对参考例411中所获得的贴附剂， 分别评价 与上述基准制剂相比的凝聚力提高效果。 将所得的结果与各粘着剂层组合物的组成(除甲 苯以外)一并分别示于表2。 另外， 参考例1011中， 基准制剂的粘着剂层残留率为2以下， 因此凝聚力提高效果的评价为D。 说 明 书 9/13 页 11 CN 104703607 B 11 0089 0090 (实施例1) 0091 首先， 将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS， 橡胶系粘着剂)16.7质量份、 说 明 书 10/13 页 12 CN

47、 104703607 B 12 聚异丁烯(PIB， 橡胶系粘着剂)7.1质量份、 脂环族饱和烃树脂(P100， 荒川化学工 业公司制造， 增粘剂)52.4质量份、 液体石蜡(软化剂)19.0质量份、 及粉碎后的反丁烯二酸 二钠2质量份在甲苯中进行搅拌， 而获得含有橡胶系粘着剂的组合物。 其次， 将依美斯汀(游 离碱)2.8质量份的甲醇溶液添加至上述组合物中， 进而进行搅拌， 而获得粘着剂层组合物。 将所获得的粘着剂层组合物涂布于实施了脱模处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜(剥离衬垫 层)的一面上后， 在80下进行干燥而形成厚度100 m的粘着剂层， 在上述粘着剂层的与上 述剥离衬垫层相反的面上叠层聚对

48、苯二甲酸乙二酯膜(支持体层)， 由此获得贴附剂。 0092 (实施例23、 比较例1) 0093 将反丁烯二酸二钠设为5质量份(实施例2)或10质量份(实施例3)， 与此相配合将 各化合物的添加量分别设为表3所示的量， 除此以外， 与实施例1同样地操作而获得实施例2 3的贴附剂。 此外， 不使用反丁烯二酸二钠， 与此相配合将各化合物的添加量分别设为表3 所示的量， 除此以外， 与实施例1同样地操作而获得比较例1的贴附剂(基准制剂)。 其次， 针 对实施例13及比较例1进行凝聚性评价试验， 针对实施例13中所获得的贴附剂， 分别评 价与比较例1中所获得的贴附剂(基准制剂)相比的凝聚力提高效果。 将所得的结果与各粘 着剂层组合物的组成(除甲苯、 甲醇以外)一并分别示于表3。 此外， 将针对实施例13及比 较例1中所获得的贴附剂进行水中释放实验的结果分别示于表3及图1。 另外， 表3中的水中 释放率为从测定开始起24小时后(T24)的水中释放率。 0094 (比较例2) 0095 使用将丙烯酸酯粘着剂溶液(Duro-Tak 87-2516， Henkel公司制造)95质量份及粉 碎后的反丁烯二酸二钠5质量份在甲苯中进行搅拌而获得的包含丙烯酸酯系粘着剂的粘着 剂层组合物， 除此以外