包含头孢噻呋和酮洛芬或头孢噻呋和苯甲醇的配制剂.pdf

1、(10)授权公告号 CN 102341125 B (45)授权公告日 2014.02.12 CN 102341125 B (21)申请号 200980152552.1 (22)申请日 2009.11.18 61/116,031 2008.11.19 US 61/119,764 2008.12.04 US A61K 47/10(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61K 31/192(2006.01) A61K 31/545(2006.01) (73)专

2、利权人 梅里亚有限公司 地址 美国佐治亚 (72)发明人 M拉扎克 A约翰逊 J戈斯瓦米 A阿瓦希 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 李华英 CN 1238690 A,1999.12.15, 说明书第 15 页 实施例 1. (54) 发明名称 包含头孢噻呋和酮洛芬或头孢噻呋和苯甲醇 的配制剂 (57) 摘要 本发明涉及兽医学或药物配制剂， 其可以包 含头孢噻呋、 酮洛芬、 苯甲醇或其有效的组合。本 发明的配制剂可以包括湿润剂或分散剂、 防腐剂、 絮凝剂或可再悬浮性增强剂和 / 或生物相容的油 媒介物。 本发明也提供， 尤其， 在温血动物， 诸如

3、家 畜类中用于治疗、 控制和预防呼吸性障碍， 特别是 牛呼吸性疾病 (BRD) 的配制剂。本发明进一步提 供增加油性配制剂的可再悬浮性的方法， 所述油 性制剂可以包含加入物 (addition)。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2011.06.27 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2009/064978 2009.11.18 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2010/059717 EN 2010.05.27 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 赵菁 权利要求书 1 页 说明书 34 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产

4、权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书34页 附图1页 (10)授权公告号 CN 102341125 B CN 102341125 B 1/1 页 2 1. 兽医上或药学上可接受的可注射配制剂， 包含 （a） 1% 至 10%w/v 的头孢噻呋 ；（b） 0.05% 至 10%w/v 的苯甲醇 ；（c） 0.01% 至 5%w/v 的丙二醇 ；（d） 至少一种湿润剂， 所述湿润 剂是脱水山梨醇单油酸酯、 氢化磷脂酰胆碱即 PHOSPHOLIPON90H 或二者 ；（e） 棉子油。 2. 权利要求 1 的配制剂， 其中所述头孢噻呋是头孢噻呋 HCl。 3. 权利要求 2 的配制剂， 其中

5、所述头孢噻呋以 5.0%w/v 至 5.5%w/v 的量存在。 4. 权利要求 3 的配制剂， 其中所述头孢噻呋以 5.35%w/v 的量存在。 5. 权利要求 1 的配制剂， 其中所述 PHOSPHOLIPON90H 以 0.01%w/v 至 1%w/v 的量存在。 6. 权利要求 1 的配制剂， 其中所述脱水山梨醇单油酸酯以 0.01%w/v 至 1%w/v 的量存 在。 7. 权利要求 1 的配制剂， 其中所述丙二醇以 0.01% 至 1%w/v 的量存在。 8. 权利要求 1 的配制剂， 其中所述苯甲醇以 1% 至 5%w/v 的量存在。 9. 权利要求 8 的配制剂， 其中所述苯甲醇

6、以 1%w/v 的量存在。 10. 权利要求 8 的配制剂， 其中所述苯甲醇以 3%w/v 的量存在。 11. 权利要求 1 的配制剂， 包含 ： (a) 头孢噻呋、 (b) 苯甲醇、 (c)PHOSPHOLIPON90H、 (d) 脱水山梨醇单油酸酯、 (e) 丙二醇和 (f) 棉子油。 12. 权利要求 11 的配制剂， 其中 (a) 所述头孢噻呋以 5.35%w/v 的量存在， (b) 所述苯 甲醇以 1% 至 3%w/v 的量存在， (c) 所述 PHOSPHOLIPON90H 以 0.05%w/v 的量存在， (d) 所述 脱水山梨醇单油酸酯以 0.15%w/v 的量存在， (e)

7、所述丙二醇以 0.25%w/v 的量存在。 13. 制备权利要求 1 或 2 的制剂的方法， 包括下述步骤 ：（a）加热精制的棉子油至 95-100；（b） 加入 0.05%w/v PHOSPHOLIPON90H 和搅拌 40 分钟直至透明， 冷却至 30；（c） 加入 0.15%w/v 脱水山梨醇单油酸酯和搅拌 10 分钟 ；（d） 加入 5.0%w/v 头孢噻呋和搅拌直 至完全溶解， 继续搅拌 20 分钟直至完全分散 ；（e） 加入 10%w/v 苯甲醇 ；（f） 加入 0.25%w/v 丙二醇 ；（g） 加入 5.0%w/v 乙醇和搅拌 10 分钟 ；（h） 加入精制的棉子油使体积达到

8、100%w/ v， 由此制备配制剂。 14. 兽医上或药学上可接受的配制剂， 包含 (a) 头孢噻呋， 所述头孢噻呋以 5%w/ v 的量存在， (b) 酮洛芬， 所述酮洛芬以 15%w/v 的量存在， (c)PHOSPHOLIPON90H， 所述 PHOSPHOLIPON90H 以 0.05%w/v 的量存在， (d) 苯甲醇或三氯叔丁醇， 所述苯甲醇以 1%w/v 的量存在或所述三氯叔丁醇以 0.5%w/v 的量存在， (e) 脱水山梨醇单油酸酯， 所述脱水山 梨醇单油酸酯以 0.15%w/v 的量存在， (f) 丙二醇， 所述丙二醇以 0.25%w/v 的量存在和 (g) MIGLYOL

9、840， 所述 MIGLYOL840 以高至 80%w/v 的量存在。 权 利 要 求 书 CN 102341125 B 2 1/34 页 3 包含头孢噻呋和酮洛芬或头孢噻呋和苯甲醇的配制剂 0001 与有关申请的交叉引用 0002 该申请要求于 2008 年 12 月 4 日提交的美国临时申请序号 61/119,764， 和于 2008 年 11 月 19 日提交的美国临时申请序号 61/116,031 的权益， 所述公开内容在此通过援引将 其全部并入。 发明领域 0003 本发明涉及兽医学治疗领域中的改善和更特别涉及与可以包含头孢噻呋、 苯甲 醇、 酮洛芬或其组合的配制剂有关的改善。 00

10、04 发明背景 0005 头孢噻呋是头孢菌素抗生素， 其被给予牛和猪用于控制呼吸道的细菌感染。它在 兽医医学中作为钠盐和盐酸盐使用。它经肌肉内给予至牛和猪。也期望它用作在牛和猪中 用于肌肉内和皮下给药的结晶性游离酸。头孢噻呋在口服给药之后吸收差， 而在肌肉内给 药之后快速地吸收。所述头孢噻呋盐酸盐肌肉内注射液是油性悬浮液。 0006 参考 2002 年 8 月 5 日提交的美国专利申请序号 10/211,580， 其作为美国出版物 No.20040022815 在 2004 年 2 月 5 日公开 ( 目前放弃 )， 其描述包含头孢噻呋的油性悬浮 液。 0007 悬浮液是分散液系统的特别类别或

11、类型， 其中内相或悬浮相用机械搅动均匀地分 配， 遍及外相， 称为悬浮介质或媒介物。 内相由具有特定范围的尺寸的均质或异质分布的固 体颗粒组成， 这些颗粒在单个悬浮剂、 或悬浮剂的特定组合的辅助下在遍及悬浮媒介物的 时候保持均匀。 0008 三种一般类别的药物悬浮液是经口给予的悬浮液、 外部施用的悬浮液 ( 局部 ) 和可注射的 ( 胃肠道外的 ) 悬浮液 ( 参考文献 ： A Martin & P Bustamante， Coarse Dispersion in Physical pharmacy 45th edn.Lea 和 Febiger， Philadelphia， 1993， PP

12、117-124)。胃肠道外的悬浮液被设计为肌肉内、 真皮内、 病灶内、 关节内或皮下给药。用于 胃肠道外的悬浮液的常用媒介物包括可保存的氯化钠溶液或胃肠道外可接受的植物油。 ( 参考文献 ： J B Partnoff， E M Cohen & M H Henlay， Development of Parenteral and Sterile ophthalmic suspensions-The R&D Approach， Bull.Parenter.Drug Assoc 31 ： 136-143(1977)。 0009 药物悬浮液的化学稳定性被影响这种悬浮液的物理稳定性的因素变得复杂。由 于悬

13、浮液以多于一种状态 ( 液体和固体 ) 存在， 因此存在不同方式， 其中所述系统能够 发生化学或物理变化 ( 参考文献 ： T Higuchi， some physical chemical aspects of suspension formulation， J.Am.Pharm.Assoc.Sci Ed ； 47 ： 657-660(1958).Haines & Martin， Hiestand 和 Econow & Coworkers( 参考文献 ： J.Pharm.Sci.， 61 ； 268-272， (1972) 和 J.Pharm.Sci.， 52 ； 757-762， 1031

14、-1038， (1963) 且一般地归功于确定结构的颗粒概念 或絮凝的药物悬浮液。 0010 絮凝作用是指通过大分子的物理吸收、 在化学相互作用期间的桥接或当远程范德 说 明 书 CN 102341125 B 3 2/34 页 4 华力的吸引超过短距离的排斥力时， 在网络 - 样结构中结合的离散的颗粒形成松散的聚 集。在凝聚作用中， 许多颗粒作为干燥或液体状态的聚集体紧密结合在一起。凝结作用或 絮凝作用是指以单独的液体状态和有时以流体凝胶结构的形式存在的颗粒的集合。 0011 稳定的絮凝的系统的主要优势如下。聚集体在施用少量的剪切应力， 诸如在温 和搅动瓶或小瓶或通过小的孔口 ( 皮下针和注射

15、器 ) 流动下倾向于容易破裂。与抗絮凝 (deflocculated) 系统相比， 稳定的絮凝作用将快速地沉降和甚至在放置贮藏的延长的时 间间隔后可以容易地再悬浮。如果需要可通过采用无菌的技术， 使用安全用于肌肉内注射 的媒介物组分， 能够产生稳定的絮凝作用。 0012 存在多种产生絮凝的药物悬浮液的方法。 方法的选择取决于药物的特性和希望的 悬浮液的类别。 0013 本发明的一个方面是基于申请人的下述观察 ： 当向油性悬浮液加入可再悬浮性增 强剂 (resuspendability enhancer) 时， 悬浮颗粒的可再悬 浮性显著改善， 从而为油性悬 浮液带来改善的物理稳定性。 0014

16、 已经尝试使用多种抗生素配制剂预防 / 治疗牛呼吸性疾病 (bovine respiratory disease)(BRD)， 所述疾病是牛肉工业最显著的健康问题。牛似乎非常易感呼吸性障碍。一 个原因在于牛呼吸道相对于身体尺寸而言很小。小鼻孔限制气流， 增加呼吸气力。窄的咽 喉通道能够容易地变得干燥和发炎 (irritated)， 这允许病毒和细菌侵入。 0015 存在许多有助于牛呼吸性疾病 (BRD) 的发病率的有机体。病毒的实体包括传染 性牛鼻气管炎 (IBR)、 牛病毒性腹泻 (BVD)、 牛呼吸道合胞体病毒 (BRSV) 和副流感病毒 (Ply)。牵涉 BRD 的细菌包括溶血性巴氏杆菌

17、 (Pasteurella hemolytica)、 多杀巴斯德菌 (Pasteurella multo-cida)、 睡眠嗜血杆菌 (Haemophilus somnus)、 支原体 (Mycoplasma) 和化脓棒状杆菌 (Actinomyces pyogenes)。 0016 出现复合系列的事件， 其一般与 BRD 有关。小牛受到下述的应激 ： 断奶、 运送、 处 理、 不利天气和过于拥挤。该应激危害免疫系统的防御机制。因为减弱的免疫屏障， 病毒侵 入鼻和肺。病毒损害上呼吸道的上皮和危害粘液纤毛器官的有效性， 所述器官从肺清扫和 扫除颗粒 ( 细菌、 粉尘、 霉菌和花粉 )。缺少纤毛清

18、除允许普通呼吸性栖居物以及细菌的病 原体的过度生长。继发的细菌的侵入物迁入、 增殖， 并且如果未检测到疾病和适当地治疗， 那么可以潜在导致死亡。 0017 预防 BRD 是比治疗更成功的和经济上可行的。理想的处理方案应包括在运送之前 的两周给这些小牛接种以允许形成适当的免疫应答， 和运送前的应激最小化。一旦到达它 们的目的地， 小牛应接受加强接种。接种仅使免疫应答在健康的免疫系统中准备好。免疫 受损的动物已经严重阻碍该应答。 0018 鉴定 BRD 的致病因子常常是困难和无效的。尸体解剖通常揭示继发的细菌感染， 也即溶血性巴氏杆菌的损伤特征。由于在死亡时细菌因子的损伤， 常常缺乏原始的病毒因

19、子的损伤特征。病毒分离的尝试通常是被动的。在死亡之前这些动物的抗生素治疗阻碍分 离细菌的能力和可以影响敏感性测试。 0019 对在牛中有效治疗牛呼吸性疾病仍存在需求。 具有增加的效力的新的抗生素配制 剂会帮助应对该长期需求。在某些情况下， 抗炎剂已被成功地与抗生素药剂相组合以产生 对病原体具有改善的效力的配制剂。一种这样的非甾类抗炎剂 ( 酮洛芬 ) 可以被用作治疗 说 明 书 CN 102341125 B 4 3/34 页 5 牛呼吸性疾病的头孢噻呋头孢菌素抗生素的辅助添加料 (adjunct)。然而， 就申请人所知， 在本申请提交时， 还未曾有包含所述头孢噻呋和酮洛芬活性剂的适宜地有效的配

20、制剂。可 获得一种包含两种活性成分的注射产品被认为是有利的， 所述注射产品会对减少多注射剂 的需求。 0020 在此或在它们诉讼期间引用的前述的申请， 和全部参考文献 ( “申请引用的参考文 献” ) 和在本申请引用的参考文献中引用的或参考的全部文献， 本文引用的或参考的全部参 考文献 (“本文引用的参考文献” )， 和本文引用的参考文献所引用的或参考的全部参考文 献， 连同本文提及的或通过援引并入本文的任意参考文献中的任意生产商的指导、 说明书、 产品说明书和产品小册子， 均在此处通过援引并入本文， 和可以在实践本发明中采用。 0021 引用或鉴定本申请中的任意参考文献并非承认所述参考文献可

21、以作为本发明的 现有技术而获得。 发明内容 0022 本发明提供包含头孢噻呋与苯甲醇的组合或头孢噻呋和酮洛芬的组合的配制剂， 其可用于治疗或预防牛呼吸性障碍。 在第一方面， 本发明部分基于申请人的下述发现 ： 向油 性头孢噻呋 HCl 配制剂加入苯甲醇， 产生絮凝的悬浮液， 所述悬浮液与不含苯甲醇的油性 头孢噻呋 HCl 配制剂相比可以更容易地再悬浮。 0023 在第一方面的一个实施方案中， 本发明涉及配制剂， 所述配制剂可以包含 (a) 头 孢噻呋、 (b) 至少一种湿润剂或分散剂、 (c) 至少一种絮凝剂或至少一种可再悬浮性增强剂 和 (e) 生物相容的油媒介物， 其中所述絮凝剂或可再悬浮

22、性增强剂包含苯甲醇。 0024 在第一方面的另一个实施方案中， 头孢噻呋有利地是头孢噻呋 HCl。在某些实施 方案中， 头孢噻呋可以以约 0.01至约 10 w/v 的量存在。在更有利的实施方案中， 头孢 噻呋可以以约 5 w/v 的量作为 HCl 盐存在。优选， 头孢噻呋可以以约 5.35 w/v 的量作 为 HCl 盐存在。 0025 在第一方面的另一个实施方案中， 湿润剂或分散剂可以包含氢化磷脂酰胆碱、 氢 化溶血磷脂酰胆碱、 甘油单酯 - 二酯 (mono-diglyceride)、 丙二醇、 甘油三酯或其组合。基 于配制剂的总体积， 润湿剂或分散剂可以以约 0.01 (w/v) 至约

23、 1 (w/v) 的量存在。更 一般地， 湿润剂或分散剂可以以约 0.01 (w/v) 至约 0.5 (w/v)、 约 0.01 (w/v) 至约 0.1 (w/v)、 或约 0.05 (w/v) 至约 0.2 (w/v) 的量存在。优选地， 湿润剂或分散剂可 以以约 0.05 w/v 的量存在。有利地， 湿润剂或分散剂可以包含 PHOSPHOLIPON 90H。在一 个实施方案中， PHOSPHOLIPON 90H 可以以约 0.01至约 0.10 w/v， 和甚至更有利地， 约 0.05 w/v 的量存在。 0026 在第一方面的另一个实施方案中， 湿润剂或分散剂可以包含脱水山梨醇单油酸

24、酯。在某些实施方案中， 配制剂可以包含约 0.01 w/v 至约 1 w/v、 约 0.01至约 0.3 和更有利地约 0.15 w/v 的量的脱水山梨醇单油酸酯。 0027 在第一方面的还另一个实施方案中， 絮凝剂或可再悬浮性增强剂可以包含丙二 醇。丙二醇一般地以约 0.01 (w/v) 至约 5 (w/v) 的量存在。更一般地， 丙二醇可以以 约 0.01至约 1 (w/v) 或约 0.01至约 0.5 (w/v) 的量存在。有利地， 丙二醇可以以 约 0.25 w/v 的量存在。 说 明 书 CN 102341125 B 5 4/34 页 6 0028 在第一方面的有利的实施方案中， 苯

25、甲醇可以以约 0.05至约 10 w/v， 更有利 地约 0.5至约 5 w/v 的量存在。尤其是， 苯甲醇可以以约 1、 约 2或约 3 w/v 的量 存在。 0029 在另一个实施方案中， 本发明的配制剂可以包含三氯叔丁醇。 在某些实施方案中， 三氯叔丁醇可以以约 0.01至约 10 w/v 的量存在。更一般地， 配制剂可以包含约 0.1 至约 5、 约 0.1至约 1 w/v 的量的三氯叔丁醇。优选地， 配制剂可以包含约 0.5 w/v 的量的三氯叔丁醇。 0030 在第一方面的另一个有利的实施方案中， 生物相容的油媒介物可以包含棉子油。 0031 在第一方面的另一个有利的实施方案中，

26、本发明涉及配制剂， 所述配制剂可以包 含 ： (a) 头孢噻呋 HCl、 (b) 苯甲醇、 (c)PHOSPHOLIPON90H、 (d) 脱水山梨醇单油酸酯、 (e) 丙 二醇和 (f) 棉子油。 0032 在第一方面的特别有利的实施方案中， 本发明涉及配制剂， 其中 (a) 头孢噻呋 HCl 可以以约 5.35 w/v 的量存在， (b) 苯甲醇可以以约 1至约 3 w/v 的量存在， (c) PHOSPHOLIPON 90H 可以以约 0.05 w/v 的量存在， (d) 脱水山梨醇单油酸酯可以以约 0.15 w/v 的量存在， (e) 丙二醇可以以约 0.25 w/v 的量存在和 (f

27、) 棉子油可以以高至 约 100 w/v 的量存在。 0033 在第二方面中， 本发明也涉及改善基于油的配制剂的可再悬浮性的方法， 包括向 基于油的配制剂加入苯甲醇， 由此改善可再悬浮性。 有利地， 基于油的配制剂可以是头孢噻 呋配制剂。 0034 在第三方面中， 本发明部分基于申请人的下述发现 ： 包含有效量的头孢噻呋和酮 洛芬的配制剂在牛中有效治疗和 / 或预防牛呼吸性疾病 (BRD)。 0035 在第三方面的第一实施方案中， 本发明涉及配制剂， 所述配制剂可以包含 (a) 头 孢噻呋和 (b) 酮洛芬。 0036 在第三方面的另一个实施方案中， 本发明涉及配制剂， 所述配制剂可以包含 (

28、a) 头孢噻呋、 (b) 酮洛芬、 (c) 润湿剂和 / 或分散剂、 (d) 防腐剂、 (e) 絮凝剂或可再悬浮性增 强剂和 (f) 生物相容的油媒介物。 0037 在第三方面的另一个实施方案中， 头孢噻呋是头孢噻呋 HCl。 0038 在第三方面的还另一个实施方案中， 头孢噻呋可以以约0.01w/v至约10w/v、 约 1 w/v 至约 8 w/v、 有利地约 2 w/v 至约 7 w/v、 和更有利地约 5 w/v 的量存在。 酮洛芬可以以约 0.01 w/v 至约 30 w/v、 约 5 w/v 至约 25 w/v、 有利地约 10 w/v 至 约 20 w/v 和更有利地约 15 w/

29、v 的量存在。 0039 在第三方面的另一个实施方案中， 湿润剂或分散剂可以包含氢化磷 脂酰胆碱、 氢 化溶血磷脂酰胆碱、 甘油单酯 - 二酯、 丙二醇、 甘油三酯或其组合。在第三方面的另一个实 施方案中， 湿润剂或分散剂之一可以包含脱水山梨醇单油酸酯。 在各种实施方案中， 湿润剂 或分散剂可以以根据上面描述本发明的第一方面的量存在。 0040 在第三方面的还另一个实施方案中， 防腐剂可以包含苯甲醇或三氯叔丁醇。 0041 在第三方面的还另一个实施方案中， 絮凝剂或可再悬浮性增强剂可以包含丙二 醇。 0042 在第三方面的另一个实施方案中， 生物相容的油媒介物可以包含辛酸的酯、 癸酸 说 明

30、书 CN 102341125 B 6 5/34 页 7 脂肪酸的酯、 丙二醇或或其组合。有利地， 生物相容的油可以是 MIGLYOL 840。 0043 在各种实施方案中， 苯甲醇、 三氯叔丁醇、 丙二醇、 辛酸或癸酸脂肪酸酯和 MIGLYOL 840 可以以如上面描述本发明的第一方面的相同量在配制剂中存在。 0044 在第三方面的一个有利的实施方案中， 本发明涉及配制剂， 所述配制剂可以包含 ： (a) 头孢噻呋、 (b) 酮洛芬、 (c)PHOSPHOLIPON 90H、 (d) 苯甲醇或三氯叔丁醇、 (e) 脱水山梨 醇单油酸酯、 (f) 丙二醇和 (g)MIGLYOL 840。 004

31、5 在第三方面的另一个实施方案中， 本发明涉及配制剂， 其中 (a) 头孢噻呋可以以 约 5 w/v 的量存在， (b) 酮洛芬可以以约 15 w/v 的量存在， (c)PHOSPHOLIPON 90H 可以 以约0.05w/v的量存在， (d)苯甲醇可以以约1w/v的量存在和/或三氯叔丁醇可以以 约 0.5 w/v 的量存在， (e) 脱水山梨醇单油酸酯可以以约 0.15 w/v 的量存在， (f) 丙二 醇可以以约 0.25 w/v 的量存在和 (g)MIGLYOL 840 可以以高至约 100 w/v 的量存在。 0046 在第四方面， 本发明也涉及处理家畜类动物以预防或治疗牛呼吸性疾病

32、， 或其它 有关的呼吸性障碍的方法， 所述方法可以包含给予家畜类动物上述公开的任一配制剂。 0047 在本发明的前述 (forth) 方面的一个实施方案中， 给药可以是可注 射的 (injectable)。 0048 在本发明的前述方面的还另一个实施方案中， 配制剂可以以高至约 1mg/kg 的头 孢噻呋的量和高至约 3mg/kg 的酮洛芬的量来给予。给药可以以每日一次进行三至五天， 并 且然后按照需要进行 (as required)。 0049 需要注意地是在该公开和特别在权利要求和 / 或段落中， 术语诸如 “包含” ，“包 括” ，“包含” 等能够具有在美国专利法中对其归属的含义 ； 例

33、如， 它们能够意旨 “包括” 等 ； 和所述术语诸如 “基本上由 . 组成” 具有在美国专利法中归属于它们的含义， 例如， 它们 允许不明确地叙述要素， 但是排除在现有技术中发现的要素或影响本发明基础性或新颖性 的特征的。 0050 公开这些和其它实施方案或它们是从下述发明详述中显而易见的和通过下述发 明详述涵盖。 附图说明 0051 下述详述 ( 通过实施例的方式给出， 但是并非期望仅将本发明限制到描述的特定 的实施方案 ) 可以结合附图最佳地被理解， 其中 ： 0052 图 1 描述制备过程的示意图。 0053 发明详述 0054 本发明提供包含头孢噻呋， 与酮洛芬组合的头孢噻呋的配制剂，

34、 和包含与苯甲醇 组合的头孢噻呋的配制剂。包含头孢噻呋或者头孢噻呋和酮洛芬 ( 与苯甲醇组合 ) 的配制 剂具有改善的絮凝作用特性和基本上更易于再悬浮。 包含头孢噻呋和酮洛芬的配制剂在治 疗和 / 或预防牛呼吸性障碍， 特别地， 牛呼吸性疾病 (BRD) 中提供了改善的效力。 0055 头孢噻呋是头孢菌素抗生素， 其可以通过例如， 肌肉内或皮下注射给予牛和猪以 控制呼吸道的细菌感染。 头孢噻呋可以作为中性化合物或作为药学上或兽医上可接受的盐 来给予。在优选的实施方案中， 本发明的配制剂包含头孢噻呋 HCl。 0056 说 明 书 CN 102341125 B 7 6/34 页 8 0057 分

35、子式 ： C19H17N5O7S3HCl 0058 分子量 ： 560.03 0059 CAS 登记号 ： 103980-44-5 0060 在一个实施方案中， 根据动物的重量通过肌肉内注射给予牛的头孢噻呋的剂量 可以是约 0.1mg/kg 至约 5mg/kg。在某些其它实施方案中， 通过该给药模式给予牛的头孢 噻呋的剂量可以是约 0.1mg/kg、 约 0.2mg/kg、 约 0.3mg/kg、 约 0.4mg/kg、 约 0.5mg/kg、 约 0.6mg/kg、 约 0.7mg/kg、 约 0.8mg/kg、 约 0.9mg/kg、 约 1.0mg/kg、 约 1.1mg/kg、 约 1

36、.2mg/kg、 约 1.3mg/kg、 约 1.4mg/kg、 约 1.5mg/kg、 约 1.6mg/kg、 约 1.7mg/kg、 约 1.8mg/kg、 约 1.9mg/ kg、 约 2.0mg/kg、 约 2.1mg 或约 2.2mg/kg， 每日一次进行三天。 0061 头孢噻呋 HCl 是可商购的和可以通过下述各种供应商来供给 ： 包括， 例如， 尤其是 Orchid Chemical or Pharmaceuticals Ltd 或 Hisun Pharmaceutical Co.Ltd.。头孢噻 呋的药学上可接受的盐包括， 但不限于， 钠盐、 盐酸盐或氢溴酸盐。 0062 酮

37、洛芬是非甾类抗炎剂， 其可以用作治疗牛呼吸性疾病的头孢噻呋头孢菌素抗生 素的辅助添加料。可获得包含两种活性成分的一个注射产品被看作是有利的， 所述注射产 品会减少多注射剂的需求。 0063 酮洛芬可以在牛中， 例如， 通过静脉内或肌肉内注射来给予。 0064 0065 表示手性中心 0066 分子式 ： C16H14O3 0067 分子量 ： 254.3 0068 CAS 登记号 ： 22071-15-4 0069 该施用预期所述头孢噻呋和酮洛芬的全部药学上或兽医学可接受的酸或碱的盐 形式。术语酸预期全部药学上或兽医学可接受的无机或有机酸。无机酸包括矿物酸诸 如氢卤酸， 诸如氢溴酸和盐酸、 硫

38、酸、 磷酸和硝酸。有机酸包括全部药学上或兽医学可接受 的脂族、 脂环族和芳族羧酸、 二羧酸、 三羧酸和脂肪酸。 优选的酸是直链或支链的、 饱和的或 不饱和的 C1-C20脂族羧酸， 其任选由卤素或羟基基团取代， 或 C6-C12芳族羧酸。这种酸的实 例是碳酸、 甲酸、 富马酸、 乙酸、 丙酸、 异丙酸、 戊酸、 - 羟基酸， 诸如羟基乙酸和乳酸、 氯乙 酸、 苯甲酸、 甲烷磺酸和水杨酸。 二羧酸的实例包括草酸、 苹果酸、 丁二酸、 酒石酸和马来酸。 三羧酸的实例是枸橼酸。 脂肪酸包括全部药学上或兽医学可接受的饱和的或不饱和的脂族 说 明 书 CN 102341125 B 8 7/34 页 9

39、或芳族羧酸， 所述羧酸具有 4 至 24 个碳原子。实例包括丁酸、 异丁酸、 仲 - 丁酸、 月桂酸、 棕 榈酸、 硬脂酸、 油酸、 亚油酸、 亚麻酸、 和苯基硬酯酸(phenylsteric acid)。 其它酸包括葡糖 酸、 葡庚糖酸和乳糖酸。 0070 术语碱预期全部药学上或兽医学可接受的无机或有机碱。 这种碱包括， 例如， 碱金属和碱土金属盐， 诸如锂、 钠、 钾、 镁或钙盐。有机碱包括通常的烃基和杂环胺盐， 其包 括， 例如， 吗啉和哌啶盐。 0071 也预期这些化合物的酯和酰胺衍生物 ( 其中可行的 )。 0072 在各种实施方案中， 头孢噻呋可以以约 0.01 w/v 至约 10

40、 w/v、 约 1 w/v 至约 8 w/v、 有利地约 2 w/v 至约 7 w/v、 和更有利地约 5 w/v 的量在配制剂中存在。 0073 在一个实施方案中， 根据动物的重量通过肌肉内注射给予牛的酮洛芬的剂量是 约 0.1mg/kg 至约 10mg/kg。在其它实施方案中， 通过肌肉内注射给予牛的酮洛芬的剂量 可以是约 1.0mg/kg、 约 1.1mg/kg、 约 1.2mg/kg、 约 1.3mg/kg、 约 1.4mg/kg、 约 1.5mg/kg、 约 1.6mg/kg、 约 1.7mg/kg、 约 1.8mg/kg、 约 1.9mg/kg、 约 2.0mg/kg、 约 2.1

41、mg、 约 2.2mg/kg、 约 2.3mg/kg、 约 2.4mg/kg、 约 2.5mg/kg、 约 2.6mg/kg、 约 2.7mg/kg、 约 2.8mg/kg、 约 2.9mg/kg、 约 3.0mg/kg、 约 3.1mg/kg、 约 3.2mg/kg、 约 3.3mg/kg、 约 3.4mg/kg、 约 3.5mg/kg、 约 3.6mg/ kg、 约 3.7mg/kg、 约 3.8mg/kg、 约 3.9mg/kg、 约 4.0mg/kg、 约 4.1mg/kg、 约 4.2mg/kg 或约 4.3mg/kg， 每日一次进行三天。 0074 酮洛芬是可商购的， 和可以通过下

42、述供应商来供给 ： 例如， 通过 Zhejang Jiuzhou Pharmaceutical Company， Jinan Haohua Industry Co.， Ltd.， King Tang Chemical Group Industry Co.， Ltd， Greatvista Chemicals， Boehringer Ingelheim-Biopharmaceuticals， LKT Laboratories， Sigma-Aldrich， Difco Microbiology Products， Glaxosmithkline Pharmaceuticals S.A.， 或其它

43、来源。 0075 在第一方面， 本发明提供改善的基于油的配制剂， 所述配制剂包含头孢噻呋和苯 甲醇， 与现有技术的配制剂相比它表现出优异的可再悬浮性。 0076 在第一方面的一个实施方案中， 本发明涉及配制剂， 所述配制剂可以包含 (a) 头 孢噻呋、 (b) 至少一种湿润剂或分散剂、 (c) 至少一种絮凝剂和 / 或至少一种可再悬浮性增 强剂和 (e) 生物相容的油媒介物， 其中所述絮凝剂或可再悬浮性增强剂包含苯甲醇。 0077 由于它的极性、 低毒性和低蒸气压， 苯甲醇是有用溶剂和由于它的抑菌和止痒特 性它一般作为防腐剂被加入至静脉内药物溶液。 0078 0079 分子式 ： C7H8O

44、0080 分子量 ： 108.14 0081 CAS 登记号 ： 100-51-6 0082 除了苯甲醇之外， 本发明也预期其它芳族醇， 还一般地， 芳族醇化合物包含连接至 芳族部分的羟基基团。 在某些情况下， 羟基基团可以直接连接至芳族基团， 所述芳族基团包 括， 但不限于， 苯基或取代的苯基基团、 萘基和取代的萘基基团等。 在其它化合物中， 羟基基 说 明 书 CN 102341125 B 9 8/34 页 10 团可以通过 连接体部分， 诸如亚烷基基团连接至芳环。 两种类型的适宜的芳族醇均被本发 明涵盖的。尽管苯酚在技术上是芳族醇， 但它不能被本发明预期。 0083 头孢噻呋盐酸盐油性悬

45、浮液是絮凝的悬浮液。在含水悬浮液中， 当 电势降低和 吸引力超过排斥力时， 絮凝作用出现。 苯甲醇可以牵涉絮凝作用过程(US专利3,457,348)。 该专利涉及羟基防腐剂与非离子表面活性剂的相互作用和并未记载苯甲醇牵涉在基于油 的配制剂的絮凝作用过程。 0084 包含苯甲醇本发明的配制剂表现出改善的絮凝作用， 降低的沉降速率。已知影响 沉降速率的因素 ： 0085 - 颗粒尺寸和形状 0086 - 在分散的相与分散液介质之间的密度差异 0087 - 分散液介质的粘度 0088 对于苯甲醇降低沉降速率， 它必须通过絮状物 (floc) 的尺寸或絮状物的孔隙率 以某些方式改变絮状物。 0089

46、在第一方面的有利的实施方案中， 苯甲醇可以以约 0.05至约 10 w/v、 更有利 地约0.5至约5(w/v)的量存在。 在本发明的配制剂中尤其是， 苯甲醇可以以约1、 约 2或约 3 w/v 的量存在。 0090 在某些实施方案中， 本发明的配制剂包含本领域已知的湿润剂或分散剂。在一个 实施方案中， 湿润剂或分散剂包括， 但不限于， 氢化磷脂酰胆碱、 氢化溶血磷脂酰胆碱、 甘油 单酯 - 二酯、 丙二醇、 甘油三酯或其组合。基于配制剂的总体积， 润湿剂或分散剂可以以约 0.01 (w/v) 至约 1 (w/v) 的量存在。更一般地， 湿润剂或分散剂可以以约 0.01 (w/v) 至约 0.

47、5 (w/v)、 约 0.01 (w/v) 至约 0.1 (w/v)、 或约 0.05 (w/v) 至约 0.2 (w/v) 的量存在。优选地， 湿润剂或分散剂可以以约 0.05 w/v 的量存在。在本发明的一个实施 方案中， 有利地， 湿润剂或分散剂可以包含 PHOSPHOLIPON 90H。 0091 卵磷脂 PHOSPHOLIPON 90H 可以通过 Phospholipid GmbH 来供给和包含最小 90.0的氢化磷脂酰胆碱， 最大 4.0的氢化溶血磷脂酰胆碱， 和最大 2的油或甘油三 酯。 0092 本发明还可以预期在 系列 ( 通过美国卵磷脂公司制 备 ) 中的其它高纯度磷脂酰胆

48、碱级分， 诸如但不限于， PHOSPHOLIPON 90G、 PHOSPHOLIPON 80H 和 PHOSPHOLIPON85G。 0093 在另一个实施方案中， 湿润剂或分散剂之一可以包含脱水山梨醇单油酸酯， 其可 以以约 0.01 w/v 至约 1 w/v、 约 0.01至约 0.3和更有利地约 0.15 w/v 的量存在。 在某些实施方案中， 适宜的脱水山梨醇单油酸酯包括， 例如， ARLACEL 80 和 CRILL 4。 0094 化合物涉及脱水山梨醇单油酸酯， 包括， 但不限于， 1， 4- 脱水 -D- 山梨糖醇、 6-(9- 十八碳烯酸酯 (Octadecenoate)、 ALKAMULS SMO、 脱水山梨醇单油酸酯、 ARLACEL 80、 ARMOTAN MO、 ATMER 05、 CRILL 4、 D- 山梨糖醇、 1， 4- 脱水 -， 6-(9- 十八碳烯酸酯 )、 DEHYMULSSMO、 DISPONIL 100、 EMASOL 410、 EMASOL O 10、 EMASOL O10F、 EMSORB 2500、 G 946、 GLYCOMUL O、 IONET S-80、 KEMMATS 80、 KOSTERAN O 1、 LONZEST SMO、 ML 55F、 MO 33F、 单脱水山梨醇单油酸酯、 MONTAN 80、