4S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸的制备方法.pdf

1、10申请公布号CN104119424A43申请公布日20141029CN104119424A21申请号201410310283X22申请日20140701C07K5/06220060171申请人上海天慈生物谷生物工程有限公司地址201203上海市浦东新区张江高科技园区爱迪生路274号72发明人李新涓子李健之马西来池王胄刘海胡旭华郑肖利翟志军李建勋74专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266代理人陆凤崔佳佳54发明名称4S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸的制备方法57摘要本发明提供了一种4S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸

2、的制备方法，具体地，所述方法包括用式III化合物与式IV化合物反应，得到式V化合物。本发明的制法具有成本低、路线短，原料易得、收率高、产物光学纯度高等特点。51INTCL权利要求书2页说明书11页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书11页10申请公布号CN104119424ACN104119424A1/2页21一种制备式V化合物的方法，其特征在于，包括步骤2在惰性溶剂中，用式III化合物与式IV化合物反应，得到式V化合物；其中，R选自下组甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。2如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地

3、，所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N甲基吗啉、DBU、DMAP、2,6二甲基吡啶，或其组合；更佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。3根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，所述的惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、1,4二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合；较佳地，所述的惰性溶剂为二氯甲烷。4一种式V化合物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤用如权利要求14任意所述的方法制备式V化合物；和在惰性溶剂中，用所述的式V化合物和酸反应，得到式V化合物的药学上可接受的盐。5一种制备式I化合物的方法，其特征在于，包括步骤2在惰性

4、溶剂中，用式III化合物与式IV化合物反应，得到式V化合物；3在惰性溶剂中，用式化合物与盐酸反应，得到式I化合物；其中，R选自下组甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。6如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤3中，所述的惰性溶剂选自下组甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环，或其组合。7一种制备式I化合物的方法，其特征在于，包括步骤权利要求书CN104119424A2/2页31在惰性溶剂中，用式II化合物与磺酰化试剂反应，得到式III化合物；2在惰性溶剂中，用式III化合物与式IV化合物反应，得到式V化合物；3在惰性溶剂中，用式化合物与盐酸反应，得到式I化合物；其中，R选自

5、下组甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。8如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的磺酰化试剂选自下组甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲氯苯磺酰氯，或其组合。9如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步骤1中，所述的惰性溶剂选自下组乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合；较佳地，所述的惰性溶剂为二氯甲烷。10如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤1在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N甲基吗啉、DBU，或其组合；更佳地，所述的碱为三乙胺。权利要求书CN104119424A1/11页44S32S21S1乙氧羰基3

6、苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸的制备方法技术领域0001本发明属于合成领域，具体地，本发明提供了一种4S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸盐酸盐的制备方法背景技术00024S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸盐酸盐，又称为盐酸咪达普利，商品名达爽，它的活性代谢产物咪达普利拉可较高选择性地作用于体内的肾素血管紧张素RA系统，抑制血管紧张素ANG的生成，抑制交感神经递质和醛固酮的分泌，从而降低外周阻力，达到降压的目的。该药具有降压效果持久，有良好的心脏、肾脏保护作用，能抑制左室重构等功能，甚至对吸入性肺炎也有预防作用。0003有

7、研究证明咪达普利引起咳嗽副作用较少，同时在防止心肌梗死MI的复发，改善糖尿病肾病的进程方面表现出优于其他抗高血压药物的功效。为此，咪达普利作为抗高血压药在我国有很大的市场，对其进行研究具有重大意义。0004其化学结构如下00050006目前制备咪达普利的路线有以下几种0007路线一0008说明书CN104119424A2/11页50009路线一是专利EP0095163和文献CHEMPHARMBULL1991,39613741377报道的以2R2对甲基苯磺酰氧基丙酰氯为初始原料的合成咪达普利的方法，该方法反映的效果不错，选择性很好，但是原料难以获得，特别目前使用L高苯丙氨酸乙酯作为生产原料，代价

8、较高，其制备工艺比较复杂，往往涉及到叠氮类危险品化合物或者较贵的催化剂；路线二是专利EP0373881报道的以2R2溴丙酰氯为初始原料的合成方法，该路线同样涉及使用L高苯丙氨酸乙酯作为反应原料，并且第二步反应中采用六甲基磷酰胺作为催化剂，该化合的价格昂贵，毒性较大等缺点。因此这两条路线都不适合于工业化生产。0010路线三00110012路线四0013说明书CN104119424A3/11页60014路线三和路线四分别是专利WO2007/029267和文献现代化工，2011，31150153报道的咪达普利的合成路线，这两条路线均采用NS1乙氧羰基3苯丙基L丙氨酸作为起始原料，该化合物属于普利类药

9、物中间体，分子上带有两个手性碳原子，价格较贵，于作为工业化生产的原料并不现实。并且路线三的第一步反应会有部分产物发生消旋，总体产率较低等缺点，因此这两条路线均不适合工业化生产。0015综上所述，本领域尚缺乏一种效率高、路线短，适合工业化生产的咪达普利合成方法。发明内容0016本发明的目的是提供一种效率高、路线短，适合工业化生产的咪达普利合成方法。0017本发明的第一方面，提供了一种制备式V化合物的方法，所述方法包括步骤001800192在惰性溶剂中，用式III化合物与式IV化合物反应，得到式V化合物；0020其中，R选自下组甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。0021在另一优选例中，所述步骤2

10、中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N甲基吗啉、DBU、DMAP、2,6二甲基吡啶，或其组合；更佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。0022在另一优选例中，在所述反应中，所述式III化合物、式IV化合物和碱的摩尔比为10812052。0023在另一优选例中，所述步骤2中，所述的惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、1,4二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合；较佳地，所述的惰性溶剂为二氯甲烷。0024在另一优选例中，所述步骤2中，所述的反应温度为10100，优选4080。说明书CN104119424A4/1

11、1页70025本发明的第二方面，提供了一种式V化合物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤0026用如本发明第一方面所述的方法制备式V化合物；和0027在惰性溶剂中，用所述的式V化合物和酸反应，得到式V化合物的药学上可接受的盐。0028在另一优选例中，所述的酸选自下组盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸1,5、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。0029本发明的第三方面，提供了一种制

12、备式I化合物的方法，包括步骤003000312在惰性溶剂中，用式III化合物与式IV化合物反应，得到式V化合物；003200333在惰性溶剂中，用式化合物与盐酸反应，得到式I化合物；0034其中，R选自下组甲磺酰基、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰基。0035在另一优选例中，所述步骤3中，所述的惰性溶剂选自下组甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环，或其组合。0036在另一优选例中，所述的盐酸为氯化氢在有机溶剂中的溶液，较佳地，所述的有机溶剂选自下组甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环，或其组合；优选二氯甲烷、1,4二氧六环，或其组合。0037在另一优选例中，所述的反应

13、温度为050，较佳地为1040。0038本发明的第四方面，提供了一种制备式I化合物的方法，其特征在于，包括步骤003900401在惰性溶剂中，用式II化合物与磺酰化试剂反应，得到式III化合物；说明书CN104119424A5/11页8004100422在惰性溶剂中，用式III化合物与式IV化合物反应，得到式V化合物；004300443在惰性溶剂中，用式化合物与盐酸反应，得到式I化合物；0045其中，R选自下组甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。0046在另一优选例中，所述的磺酰化试剂选自下组甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲氯苯磺酰氯，或其组合。0047在另一优选例中，所述的步骤1中，所述的惰性溶剂选

14、自下组乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合；较佳地，所述的惰性溶剂为二氯甲烷。0048在另一优选例中，所述步骤1在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N甲基吗啉、DBU，或其组合；更佳地，所述的碱为三乙胺。0049在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的反应温度为2030，较佳地为1010。0050在另一优选例中，在所述反应中，所述式II化合物、磺酰化试剂和碱的摩尔比为108120812。0051在另一优选例中，所述步骤2中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N

15、甲基吗啉、DBU、DMAP、2,6二甲基吡啶，或其组合；更佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。0052在另一优选例中，在所述步骤2中，所述式III化合物、式IV化合物和碱的摩尔比为10812052。0053在另一优选例中，所述步骤2中，所述的惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、1,4二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合；较佳地，所述的惰性溶剂为二氯甲烷。0054在另一优选例中，所述步骤2中，所述的反应温度为10100，优选4080。0055在另一优选例中，所述步骤3中，所述的惰性溶剂选自下组甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环，或其组合

16、。说明书CN104119424A6/11页90056在另一优选例中，所述的盐酸为氯化氢在有机溶剂中的溶液，较佳地，所述的有机溶剂选自下组甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环，或其组合；优选二氯甲烷、1,4二氧六环，或其组合。0057在另一优选例中，所述的反应温度为050，较佳地为1040。0058应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文如实施例中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式0059本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现，采用式III化合物和式IV化合物进行胺化反应，居然可以以非

17、常高的收率制备得到4S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸，且原料成本低，反应路线短。基于上述发现，发明人完成了本发明。0060术语0061如本文所用，“4S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸盐酸盐”、“式化合物”和“盐酸咪达普利”可互换使用，均指如下式I所示的化合物00620063除非特别说明，本文中提到“咪达普利”，均指盐酸咪达普利，即式I化合物。0064式V化合物的制备0065本发明提供了一种制备式V化合物4S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸的方法，所述方法包括步骤006600672在惰性溶剂中，用

18、式III化合物与式IV化合物反应，得到式V化合物；0068其中，R选自下组甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。0069所述反应优选为在碱催化剂存在下进行。所述的碱为有机胺类，较佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N甲基吗啉、DBU、DMAP、2,6二甲基吡啶，或其组合；更佳地，所述的碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。说明书CN104119424A7/11页100070各反应物的比例并无特别的限制，在本发明的一各优选例中，在所述反应中，所述式III化合物、式IV化合物和碱的摩尔比为10812052。0071所述的惰性溶剂并无特别的限制，本发明的一个优选实施例中，所述步骤2中

19、，所述的惰性溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、1,4二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合；较佳地，所述的惰性溶剂为二氯甲烷。0072在另一优选例中，所述步骤2中，所述的反应温度为10100，优选4080。0073所述的式V化合物可制备成药学上可接受的盐，用于成药。式V化合物药学上可接受的盐的制备方法包括步骤用如上述的方法制备式V化合物；和0074在惰性溶剂中，用所述的式V化合物和酸反应，得到式V化合物的药学上可接受的盐。0075在另一优选例中，所述的酸选自下组盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸1,5、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲

20、酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。0076式I化合物的制备0077本发明还提供了一种制备式I化合物式V化合物的盐酸盐的方法，所述方法包括步骤007800792在惰性溶剂中，用式III化合物与式IV化合物反应，得到式V化合物；008000813在惰性溶剂中，用式化合物与盐酸反应，得到式I化合物；0082其中，R选自下组甲磺酰基、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰基。0083所述的惰性溶剂并无特别的限制，本发明的一个优选实施例中，所述步骤3中，所述的惰性溶剂选自下组甲醇、乙醇、

21、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环，或其组合。0084在本发明的优选实施方式中，所述的盐酸以氯化氢在有机溶剂中的溶液形式提供。较佳地，所述的有机溶剂选自下组甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环，或其组合；优选二氯甲烷、1,4二氧六环，或其组合。说明书CN104119424A108/11页110085在另一优选例中，所述的反应温度为050，较佳地为1040。0086各个反应原料的来源并无特别的限制，在本发明的一个优选实施方式中，所述的式I化合物的制备方法包括步骤008700881在惰性溶剂中，用式II化合物与磺酰化试剂反应，得到式III化合物；008900902在惰性溶

22、剂中，用式III化合物与式IV化合物反应，得到式V化合物；009100923在惰性溶剂中，用式化合物与盐酸反应，得到式I化合物；0093其中，R选自下组甲磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基。0094其中，在所述步骤1中，所述的磺酰化试剂选自下组甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲氯苯磺酰氯，或其组合。0095所述的惰性溶剂并无特别的限制，本发明的一个优选实施例中，所述的步骤1中，所述的惰性溶剂选自下组乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷，或其组合；较佳地，所述的惰性溶剂为二氯甲烷。0096在本发明的优选实施例中，所述的步骤1在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下

23、组三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N甲基吗啉、DBU，或其组合；更佳地，所述的碱为三乙胺。0097在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的反应温度为2030，较佳地为1010。0098在另一优选例中，在所述反应中，所述式II化合物、磺酰化试剂和碱的摩尔比为108120812。0099在本发明的一个特别优选的实施例中，所述方法包括下列步骤0100说明书CN104119424A119/11页1201011化合物的制备0102将R4苯基2羟基丁酸乙酯溶于适当的溶剂中，在适当的温度下依次加入适量的催化剂和磺酰化试剂，反应完成后，经适当的处理，得到化合物。0103其中合适的溶剂为乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，1,

24、4二氧六环，甲苯，二甲苯，正庚烷，正己烷，优选二氯甲烷；合适的碱催化剂为三乙胺，吡啶，二异丙基乙胺，N甲基吗啉，DBU，优选三乙胺；适宜的温度下分批加入，反应温度为2030，优选1010。010424S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸叔丁酯的制备0105将化合物溶于适当的溶剂中，加入适量的催化剂和化合物，在适合的温度下进行反应，反应完成后，经适当的处理得到4S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸叔丁酯。0106合适的溶剂为乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，DMSO，1,4二氧六环，甲苯，二甲苯，正庚烷，正己烷，优选二氯甲烷；合适的碱催化剂为三

25、乙胺，吡啶，二异丙基乙胺，N甲基吗啉，DBU，DMAP，2,6二甲基吡啶，优选三乙胺，二异丙基乙胺；适宜温度下分批加入；反应温度为10100，优选4080。010734S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸盐酸盐01084S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸叔丁酯加入有含适量氯化氢的有机溶液中，适当的温度下搅拌反应，反应完成后，经适当的处理得到4S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸盐酸盐0109其中溶解氯化氢合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，1,4二氧六环，优选二氯甲烷，1,4二氧六环；适

26、宜反应温度为050，优选1040。0110本发明的主要优点包括01111本发明的合成路线短、反应步骤少，总制备时间短，效率高。01122本发明合成方法的起始原料式II化合物价廉易得，原料成本低，且各步反应进行完全，副产物少，总收率高。说明书CN104119424A1210/11页1301133本发明方法选择性好，总制备成本低。0114下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。0115实施例101161R4苯基2甲磺

27、酰氧基丁酸乙酯的制备0117向250ML三颈圆底烧瓶加入R4苯基2羟基丁酸乙酯100G，4805MMOL和DCM100ML，置于冰水浴中冷至0，加入三乙胺535G，5286MMOL，在搅拌下滴加甲磺酰氯578G，5045MMOL，在该温度下反应2H，反应完全。依次用1N盐酸溶液50ML和饱和食盐水50ML进行洗涤，取有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋去溶剂，得化合物1321G，收率96。011824S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸叔丁酯的制备0119将R4苯基2甲磺酰氧基丁酸乙酯100G，3492MMOL溶于DCM70ML中，然后加入三乙胺584ML，4191M

28、MOL和化合物948G，3492MMOL，加热回流24H，反应完成。用水20ML和饱和食盐水20ML依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋去溶剂得4S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸叔丁酯1402G，收率为87，HPLC表征为9946。012034S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸盐酸盐的制备0121将化合物100G，2167MMOL与10盐酸的DCM溶液70ML混合，室温下搅拌过夜，TLC检测，反应完全。加入甲基叔丁基醚70ML，搅拌30MIN，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得白色固体835G，为4S32S21S1乙氧羰基3苯

29、丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸盐酸盐，收率为95。0122实施例201231R4苯基2对甲苯磺酰氧基丁酸乙酯的制备0124向250ML三颈圆底烧瓶加入R4苯基2羟基丁酸乙酯100G，4805MMOL和DCM100ML，置于冰水浴中冷至0，加入三乙胺535G，5286MMOL，在搅拌下滴加对甲苯磺酰氯962G，5045MMOL，保温反应2H，TLC检测，反应完全。依次用1N盐酸溶液50ML和饱和食盐水50ML进行洗涤，取有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋去溶剂，得化合物1620G，收率93。012524S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸叔丁酯的制备0126将

30、R4苯基2对甲苯磺酰氧基丁酸乙酯150G，4139MMOL溶于DCM100ML中，然后加入三乙胺693ML，4966MMOL和化合物1123G，4139MMOL，加热回流24H，TLC检测，反应完成。用水50ML和饱和食盐水50ML依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋去溶剂得4S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸叔丁酯1738G，收率为91，HPLC表征为9971。说明书CN104119424A1311/11页14012734S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸盐酸盐的制备0128将化合物100G，2167MMOL与10盐酸的DCM溶液70ML混合，室温下搅拌过夜，TLC检测，反应完全。加入甲基叔丁基醚70ML，搅拌30MIN，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得白色固体818G，为4S32S21S1乙氧羰基3苯丙基氨基丙酰基1甲基2氧代咪唑啉4羧酸盐酸盐，收率为93。0129在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。说明书CN104119424A14