美普他酚及其类似物的制备方法.pdf

1、10申请公布号CN102321022A43申请公布日20120118CN102321022ACN102321022A21申请号201110148068022申请日20110603C07D223/0420060171申请人北京双鹤药业股份有限公司地址100102北京市朝阳区望京利泽东二路1号72发明人江超周宜遂戴畅戎娜李梦琳74专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人程泳54发明名称美普他酚及其类似物的制备方法57摘要本发明涉及美普他酚及其类似物的制备方法，具体涉及由通式2化合物制备通式1化合物的方法，所述的还原剂选自二氢双2甲氧基乙氧基铝酸钠红铝、硼氢化钠、三氟化硼乙醚

2、、三氟化硼乙醚硼氢化钠、三氟化硼和硼烷二甲硫醚中的一种或数种，优选为红铝。本发明所用的还原剂在空气中较稳定，且加料容易，淬灭过程可以在较短时间内完成，因此对操作要求不高，克服了传统的四氢铝锂还原法在生产中易着火、易爆炸的缺陷。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页CN102321027A1/2页21一种由通式2化合物制备通式1化合物的方法，其中，R1和R2各自独立地选自H原子、低级烷基、低级烷氧烷基和芳烷基；R3选自H原子、羟基、低级烷氧基、苄氧基和低级酰氧基；所述的还原剂选自二氢双2甲氧基乙氧基铝酸钠、硼氢化钠、三氟化硼乙醚、三氟化硼乙醚硼氢化

3、钠、三氟化硼和硼烷二甲硫醚。2权利要求1的方法，反应中还需要加入反应溶剂，所述反应溶剂选自结构为ROR的醚类或环醚类、甲苯、二甲苯，R和R各自独立地选自低级烷基、芳基、芳基取代的低级烷基，环醚类碳链为低级烷基，优选甲基叔丁基醚或四氢呋喃。3权利要求1或2的方法，其中所述还原剂为二氢双2甲氧基乙氧基铝酸钠，将其制成含70二氢双2甲氧基乙氧基铝酸钠的甲苯溶液，即红铝溶液。4权利要求13任一项的方法，其中在实际反应中原料红铝与式2化合物的摩尔比为2210，优选255。5权利要求3或4的方法，其中若采用甲基叔丁基醚为反应溶剂则反应温度在3060之间，优选5060；反应时间640小时，优选715小时；若

4、以四氢呋喃作反应溶剂，则反应温度为5070，反应时间630小时，优选715小时。6权利要求35任一项的方法，还原反应结束后用氯化铵水溶液分解红铝，氯化铵溶液可以是031，优选27，即20下的饱和氯化铵，消耗饱和氯化铵的体积是红铝总体积的0130倍，优选04075倍；将上述反应后的溶液过滤，过滤后的滤饼需用溶剂洗涤，此溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和乙醚，优选甲基叔丁基醚或四氢呋喃。7权利要求1或2的方法，所述还原剂为三氟化硼乙醚硼氢化钠，其中三氟化硼乙醚与式2化合物的摩尔比为18，优选36，硼氢化钠与式2化合物的摩尔比为058，优选14。8权利要求7

5、的方法，其中若采用甲基叔丁基醚为溶剂，则反应温度在3060之间，优选5060，反应时间0520小时，优选15小时；若以四氢呋喃作溶剂，则反应温度为5070，反应时间0520小时，优选15小时。9权利要求7或8的方法，还原反应结束后除去溶剂，剩余物用乙醇溶解，加过量盐酸，加热回流0110小时，优选12小时。10权利要求1或2的方法，所述还原剂为硼烷二甲硫醚，其与式2化合物的摩尔权利要求书CN102321022ACN102321027A2/2页3比为215，优选510；此反应在室温下进行，反应时间为0520小时，优选15小时。11二氢双2甲氧基乙氧基铝酸钠、硼氢化钠、三氟化硼乙醚、三氟化硼乙醚硼氢

6、化钠、三氟化硼或硼烷二甲硫醚用于制备权利要求1的通式1化合物的用途。权利要求书CN102321022ACN102321027A1/6页4美普他酚及其类似物的制备方法技术领域0001本发明涉及美普他酚及其类似物的制备方法，具体涉及将1烷基3烷基3取代的苯基六氢1H氮杂卓2酮类化合物还原为1烷基3烷基3取代苯基六氢1H氮杂卓类化合物的方法，它克服了传统的四氢铝锂还原法在生产中易着火、易爆炸的缺陷。背景技术00021甲基3乙基33羟基苯基六氢1H氮杂卓通用名为美普他酚MEPTAZINOL，临床上用其盐酸盐，86年在英国首次上市，商品名为MEPTIDWYETHUK以及MEPTIDGER和MEPTIDO

7、LAUST，98年被英国药典收载，是一种强效镇痛剂，用于治疗中、重度疼痛。已报道的专利基本都不可避免地要经历四氢铝锂还原酰胺羰基为亚甲基的反应过程US4197241、GB1285025、US4197239、CN156297500030004此还原反应的原料为制备美普他酚的关键中间体，经一种活性很高的还原剂四氢铝锂还原，能高效地将其酰胺羰基还原为亚甲基，副反应少，转化率接近100。但四氢铝锂在空气中特别是潮湿空气中暴露易引起燃烧，生产中加料操作不可避免使四氢铝锂接触空气，这给生产操作带来很大的安全隐患。其次，四氢铝锂还原反应的后处理费时，淬灭操作必须进行得很慢以保证安全。四氢铝锂的这些缺点使得美

8、普他酚的生产难以实现规模化。发明内容0005针对以上问题，发明人通过大量的实验摸索，发现了本发明中的制备方法。具体地，0006本发明一个方面涉及一种由通式2化合物制备通式1化合物的方法，00070008其中，R1和R2各自独立地选自H原子、低级烷基、低级烷氧烷基和芳烷基；R3选自H原子、羟基、低级烷氧基、苄氧基和低级酰氧基；0009所述的还原剂选自二氢双2甲氧基乙氧基铝酸钠红铝、硼氢化钠、三氟化硼乙醚、三氟化硼乙醚硼氢化钠、三氟化硼和硼烷二甲硫醚中的一种或数种。说明书CN102321022ACN102321027A2/6页50010根据本发明的方法，在还原反应中还需要加入反应溶剂，所述反应溶剂

9、选自结构为ROR的醚类或环醚类、甲苯、二甲苯，R和R各自独立地选自低级烷基、芳基、芳基取代的低级烷基，环醚类碳链为低级烷基，优选甲基叔丁基醚或四氢呋喃。0011在本发明的实施方案中，所述还原剂为二氢双2甲氧基乙氧基铝酸钠，将其制成含70二氢双2甲氧基乙氧基铝酸钠的甲苯溶液，即红铝溶液。0012在本发明的具体实施方案中，其中红铝与式2化合物的理论摩尔比应为2，在实际反应中原料红铝与式2化合物的摩尔比为2210，优选255。此还原反应优选在反应溶剂的回流温度下进行。0013在本发明的具体实施方案中，0014若采用甲基叔丁基醚为反应溶剂则反应温度在3060之间，优选5060；反应时间640小时，优选

10、715小时；0015若以四氢呋喃作反应溶剂，则反应温度为5070，反应时间630小时，优选715小时。0016在本发明的具体实施方案中，还原反应结束后用氯化铵水溶液分解红铝，氯化铵溶液可以是031，优选27，即20下的饱和氯化铵，消耗饱和氯化铵的体积是红铝总体积的0130倍，优选04075倍；0017将上述反应后的溶液过滤，过滤后的滤饼需用溶剂洗涤，此溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和乙醚，优选甲基叔丁基醚或四氢呋喃。0018在本发明的另一个实施方案中，所述还原剂为三氟化硼乙醚硼氢化钠，其中0019三氟化硼乙醚与式2化合物的摩尔比为18，优选36，硼氢

11、化钠与式2化合物的摩尔比为058，优选14；0020此还原反应优选在反应溶剂的回流温度下进行。0021在本发明的具体实施方案中，若采用甲基叔丁基醚为溶剂，则反应温度在3060之间，优选5060，反应时间0520小时，优选15小时；0022若以四氢呋喃作溶剂，则反应温度为5070，反应时间0520小时，优选15小时；0023在本发明的具体实施方案中，还原反应结束后除去溶剂，剩余物用乙醇溶解，加过量盐酸，加热回流0110小时，优选12小时。0024在本发明的另一个实施方案中，所述还原剂为硼烷二甲硫醚，0025硼烷二甲硫醚与式2化合物的摩尔比为215，优选510；0026此反应在室温下进行，反应时间

12、为0520小时，优选15小时。0027本发明的另一方面涉及二氢双2甲氧基乙氧基铝酸钠、硼氢化钠、三氟化硼乙醚、三氟化硼乙醚硼氢化钠、三氟化硼或硼烷二甲硫醚用于制备权利要求1的通式1化合物的用途。0028发明的有益效果0029本发明采用非传统的还原剂制备美普他酚及其类似物，所用的还原剂在空气中较稳定，且加料容易，淬灭过程可以在较短时间内完成，因此对操作要求不高，克服了传统的四氢铝锂还原法在生产中易着火、易爆炸的缺陷，更有利于相关化合物的规模化生产。说明书CN102321022ACN102321027A3/6页60030同时，本发明对合成条件和工艺进行了摸索和优化，达到了较高的产品收率和纯度，可以

13、作为四氢铝锂还原法的替代方法。具体实施方式0031下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。0032在本文中，术语“低级烷基”是指C1C6直链烃链以及C1C6支链和环状烃基。0033术语“低级烷氧烷基”是指低级烷基O低级烷基。0034术语“芳烷基”是指苯取代的低级烷基。0035术语“低级烷氧基”是指O低级烷基。0036术语“低级酰氧基”是指OOC低级烷基。0037本文中如无特别说明

14、，所有百分数均代表质量分数。0038在本文中，所述美普他酚及其类似物是指具有式1结构的化合物。0039在此还原反应中，若使用红铝进行还原，则红铝与式2中间体的理论摩尔比应为2，实际反应中由于红铝活性、溶剂含水以及空气中的水分等因素干扰，红铝往往需要过量一些。本发明中红铝与式2中间体的摩尔比为2210，优选255。若红铝用量不足，式2中间体就无法充分还原；若红铝用量过大则会造成反应后吸附性铝盐的量增大，影响收率。反应溶剂可以是结构形如ROR的醚类或环醚类、甲苯、二甲苯等，R和R独立选自低级烷基、芳基、芳基取代的低级烷基，环醚类碳链为低级烷基，优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃。反应在氮气保护下进行，尽量

15、避免空气的进入。反应加料时即可将红铝加到式2中间体的溶液中，也可反向加料，但相比之下前者操作更容易，也能更有效地避免空气进入反应容器中，故优选将红铝加到式2中间体的溶液中的方式。此还原反应在溶剂的回流温度下进行，若采用甲基叔丁基醚为溶剂则反应温度在3060之间，优选5060。反应时间640小时，优选715小时。反应时间过短，反应不能充分进行；反应时间过长，会促进副反应的发生，影响产品纯度，并无积极影响。若以四氢呋喃作溶剂，反应温度5070，反应时间630小时，优选715小时。反应结束后用氯化铵水溶液分解红铝，氯化铵溶液可以是031，优选27，即20下的饱和氯化铵。消耗饱和氯化铵的体积是红铝总体

16、积的0130倍，优选04075倍。在此范围内加入的饱和氯化铵会使铝盐形成分散性较好，吸附性较弱的悬浮固体小颗粒，静置能明显沉积为松散沉淀，再搅拌能又能形成悬浮固体小颗粒，这样的状态非常有利于过滤。若饱和氯化铵加入量过少，则得到胶状悬浮液，过滤困难。若饱和氯化铵加入量过多，则铝盐溶解于水相，且分层不完全。不利于萃取、反提操作，影响产物收率。因此，饱和氯化铵的加入量过少或过多都不利于产物收率的提高。过滤后的滤饼铝盐需用溶剂洗涤，此溶剂可以为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚等，优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃，因为式1产物在甲基叔丁基醚中溶解性有限，没溶解的产物都在

17、滤饼中，因此洗涤用溶剂的量必须保证沉淀得到充分洗涤。过滤，合并两次得到的滤液，减压除去溶剂得到式1粗品，用乙醇重结晶得式1化合物纯品，总收率可达75以上。说明书CN102321022ACN102321027A4/6页70040若使用三氟化硼乙醚硼氢化钠进行还原，则三氟化硼乙醚与式2中间体的摩尔比为18，优选36，硼氢化钠与式2中间体的摩尔比为058，优选14，反应溶剂可以是结构形如ROR的醚类或环醚类、甲苯、二甲苯等，R和R独立选自低级烷基、芳基、芳基取代的低级烷基，环醚类碳链为低级烷基，优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃。反应在氮气保护下进行，尽量避免空气的进入。此还原反应在溶剂的回流温度下进行，若

18、采用甲基叔丁基醚为溶剂则反应温度在3060之间，优选5060。反应时间0520小时，优选15小时。若以四氢呋喃作溶剂，反应温度5070，反应时间0520小时，优选15小时。反应结束后减压除去溶剂，剩余物用乙醇溶解，加过量盐酸，加热回流0110小时，优选12小时。反应液冷却后减压除去溶剂，剩余物用饱和碳酸氢钠中和至PH78，水相用甲基叔丁基醚萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得美普他酚粗品，用乙醇重结晶得式1化合物纯品，总收率可达52以上。0041若使用硼烷二甲硫醚进行还原，则硼烷二甲硫醚与式2中间体的摩尔比为215，优选510，反应溶剂可以是结构形如ROR的醚类或环醚类、甲苯、二甲苯

19、等，R和R独立选自低级烷基、芳基、芳基取代的低级烷基，环醚类碳链为低级烷基，优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃。反应在氮气保护下进行，尽量避免空气的进入。此还原反应在室温下进行，0520小时，优选15小时。反应结束后加入过量10碳酸氢钠溶液，加热至65搅拌5小时。反应液冷却后加入饱和氯化铵调节PH78。用甲基叔丁基醚萃取，有机相用食盐水洗，经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得式1化合物粗品，用乙醇重结晶得式1化合物纯品，总收率可达49。0042通过实施例和比较例对比试验，我们认为四氢铝锂法操作要求高，四氢铝锂在空气中尤其潮湿空气中不稳定，易着火，滴加饱和氯化铵溶液要求滴速足够慢以避免淬灭过程太剧烈所导致的

20、危险。而红铝法则对操作要求低，因为红铝在空气中较稳定，且加料容易，淬灭过程可以在较短时间内完成。三氟化硼乙醚硼氢化钠法和硼烷二甲硫醚法对操作的要求也不高，但产品收率和纯度均较红铝法低。0043现结合实施例对本发明做详细描述。0044实施例1红铝法制备1甲基3乙基33羟基苯基六氢1H氮杂卓美普他酚0045向一三口烧瓶中依次加入200G0081MOL1甲基3乙基33羟基苯基六氢1H氮杂卓2酮和400ML甲基叔丁基醚，搅拌下通氮气并用冰水浴降温至10，滴加584G0202MOL，D1036红铝，滴完加热升温，在甲基叔丁基醚的回流温度下反应9小时后，反应液冷却至10，缓慢滴加饱和氯化铵溶液303ML，

21、10分钟滴完，反应液为带有大量白色小颗粒的悬浮液，静置后粉末可快速沉降。过滤，滤饼加300ML甲基叔丁基醚搅拌洗涤，过滤，合并滤液，减压蒸除溶剂得淡黄色粗产品174G，收率922。将粗产品用乙醇重结晶，得白色或类白色固体粉末，总收率753，HPLC液相色谱含量998。0046实施例2红铝法制备1甲基3乙基33羟基苯基六氢1H氮杂卓美普他酚0047向一三口烧瓶中依次加入200G0081MOL1甲基3乙基33羟基苯基六氢1H氮杂卓2酮和400ML甲基叔丁基醚，搅拌下通氮气并用冰水浴降温至10，滴加1169G0405MOL，D1036红铝，滴完加热升温，在甲基叔丁基醚的回流温度说明书CN102321

22、022ACN102321027A5/6页8下反应9小时后，反应液冷却至10，缓慢滴加饱和氯化铵溶液607ML，10分钟滴完，反应液为带有大量白色小颗粒的悬浮液，静置后粉末可快速沉降。过滤，滤饼加300ML甲基叔丁基醚搅拌洗涤，过滤，合并滤液，减压蒸除溶剂得淡黄色粗产品178G，收率943。将粗产品用乙醇重结晶，得白色或类白色固体粉末，总收率767，HPLC含量999。0048实施例3红铝法制备1甲基3乙基33羟基苯基六氢1H氮杂卓美普他酚0049向一三口烧瓶中依次加入200G0081MOL1甲基3乙基33羟基苯基六氢1H氮杂卓2酮和400ML甲基叔丁基醚，搅拌下通氮气并用冰水浴降温至10，滴加

23、467G0162MOL，D1036红铝，滴完加热升温，在甲基叔丁基醚的回流温度下反应30小时后，反应液冷却至10，缓慢滴加饱和氯化铵溶液243ML，10分钟滴完。过滤，滤饼加300ML甲基叔丁基醚搅拌洗涤，过滤，合并滤液，减压蒸除溶剂得淡黄色粗产品，HPLC含量美普他酚841，未反应完的1甲基3乙基33羟基苯基六氢1H氮杂卓2酮153。将粗产品用乙醇重结晶，得白色或类白色固体粉末，总收率353，HPLC含量928。0050可以看出，红铝与式2中间体的摩尔比为2时，反应不完全，导致收率和纯度降低；当此摩尔比大于2，例如为25时，反应收率和纯度大幅提高。0051实施例4三氟化硼乙醚硼氢化钠法制备1

24、甲基3乙基33羟基苯基六氢1H氮杂卓美普他酚0052冰浴下，向一三口烧瓶中加入含95G0243MOL硼氢化钠的400ML四氢呋喃，搅拌下加入460G0324MOL三氟化硼乙醚络合物，搅拌1小时。小心加入200G0081MOL1甲基3乙基33羟基苯基六氢1H氮杂卓2酮，搅拌加热，在四氢呋喃的回流温度下反应2小时。反应液冷却后用饱和碳酸氢钠中和。减压除去溶剂，剩余物溶于300ML乙醇，加入5N盐酸，加热回流1小时。反应液冷却后减压除去溶剂，剩余物用饱和碳酸氢钠中和至PH78，水相用甲基叔丁基醚萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得淡黄色粗产品，收率771将粗产品用乙醇重结晶，得淡黄色固体粉

25、末，总收率523，HPLC含量991。0053实施例5硼烷二甲硫醚法制备1甲基3乙基33羟基苯基六氢1H氮杂卓美普他酚0054向一三口烧瓶中加入200G0081MOL1甲基3乙基33羟基苯基六氢1H氮杂卓2酮和200ML四氢呋喃，通氮气保护，冰浴搅拌下小心加入20M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液243ML，0486MOL，反应液在室温下搅拌2小时，缓慢滴加10碳酸钠溶液600ML。此反应混合物加热至65搅拌5小时，降至室温，加入饱和氯化铵溶液调节PH78。用甲基叔丁基醚萃取，有机相用食盐水洗，经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得淡黄色粗产品，收率723。粗品用乙醇重结晶，得淡黄色固体粉末，总收率

26、492，HPLC含量992。0055比较例1四氢铝锂法制备1甲基3乙基33羟基苯基六氢1H氮杂卓美普他酚0056向一三口烧瓶中加入400ML无水四氢呋喃，氮气保护并搅拌下小心加入154G0405MOL四氢铝锂，通氮气20分钟，分批加入200G0081MOL1甲基3乙说明书CN102321022ACN102321027A6/6页9基33羟基苯基六氢1H氮杂卓2酮2，加热升温，在四氢呋喃的回流温度下反应10小时后，反应液冷却至0，小心滴加饱和氯化铵溶液121ML，2小时滴完。过滤，滤饼用300ML四氢呋喃搅拌洗涤，过滤，合并滤液，减压蒸除溶剂得淡黄色粗产品，收率99。将粗产品用乙醇重结晶，得白色或类白色固体粉末，总收率763，HPLC含量984。0057尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。说明书CN102321022A