一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备方法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103694231 A (43)申请公布日 2014.04.02 CN 103694231 A (21)申请号 201310627166.1 (22)申请日 2013.11.28 C07D 411/04(2006.01) C07C 65/10(2006.01) C07C 51/41(2006.01) (71)申请人 安徽一帆香料有限公司 地址 236600 安徽省阜阳市太和县工业园 B 区 (72)发明人 李天赋 (74)专利代理机构 安徽合肥华信知识产权代理 有限公司 34112 代理人 方琦 (54) 发明名称 一种拉米夫定中间体 HDMS 的合成制备方法 (57

2、) 摘要 本发明公开了一种拉米夫定中间体 HDMS 的 合成制备方法， 通过发明一套乙醛酸薄荷醇酯 CME-I 的合成工艺， 使得该步合成收率大为提高， 产品质量稳定， 从而是拉米夫定中间体 HMDS 成本 大大降低。 乙醛酸薄荷醇酯CME-I合成过程中， 通 过亚硫酸氢钠和甲醛的加成反应， 使得在反应的 过程中， 反应条件温和， 除了回流进行酯化后， 操 作基本上处于常温条件。乙醛酸薄荷醇酯 CME-I 合成过程中， 仅酯化和萃取时使用到环己烷作为 溶剂， 其余均为水相中反应， 大大降低操作的危险 性， 增加安全可靠性， 且单一溶剂便于回收， 进一 步降低产品成本。 (51)Int.Cl.

3、权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103694231 A CN 103694231 A 1/1 页 2 1. 一种拉米夫定中间体 HDMS 的合成制备方法， 其特征在于包括以下步骤 ： （1） 乙醛酸薄荷醇酯 CME-I 的制备 ： 于 500ml 四口瓶中加入环己烷 250ml， L- 薄荷醇 260g（1.6667mol） ， 乙醛酸 42g （0.5676mol） ， 浓硫酸 1.5g， 升温回流， 回流反应 5.5-7 小时， 反应液使用气相色谱法分 析反应终点， CME

4、-I: 薄荷醇约为 50:50， 回流时将反应中的水分出 ； 反应结束后， 降温至 32-35， 用纯化水 2100ml， 2-3 次洗涤有机层， 有机层备用 ； 于另一 2000ml 四口瓶中加入纯化水 1000ml， 亚硫酸氢钠 50g（0.4807mol） ， 搅拌至澄 清 ； 将上述有机层加入该亚硫酸氢钠溶液中， 20-30搅拌 12 小时， 反应液使用气相色谱 法分析反应终点， CMI-I含量10% ； 反应结束后， 静置分层， 水层再使用2150ml环己烷洗 涤2次， 水洗结束后， 在30-35分钟内滴加45ml 30%甲醛水溶液(0.4501mol)， 20-30下搅 拌 4-4

5、.2 小时， 抽滤， 抽滤时使用 200ml 纯化水洗涤滤饼， 抽滤结束后 48-55下烘干 12 小 时， 得白色粉末状固体 CME-I ； （2） 薄荷醇基 -5- 羟基 -1,3- 噻唑 -2- 羧酸酯 CME-II 的制备 ： 于 1000ml 四口瓶中加入甲苯 400ml， 上述 CME-I 75g（0.3538mol） ， 冰醋酸 6g， 升温回 流， 回流反应 3-3.2 小时， 回流时将反应中的水分出， 降温至 49-50， 加入 2， 5- 二羟基 -1， 4 二噻烷 25g（0.1645mol） ， 升温回流 3 小时， 反应结束后， 降温至 50， 抽滤， 滤液减压蒸 干

6、甲苯， 加入 200ml 正己烷， 降温至 30， 加入 3ml 三乙胺， 然后降温至 0-5， 保温一小时， 抽滤， 滤饼于 50下干燥， 得白色或淡黄色粉末状固体 CME-II ； （3） (2R, 5R)-5-(4- 氨基 -2- 氧 -2H- 嘧啶 -1- 基 )-1, 3- 噁噻烷 -2- 羧酸 -2S- 异 丙基 )-5R- 甲基 -1R- 环己酯 CME-III 的制备 ： 于 500ml 四口瓶中加入二氯甲烷 250ml， 上述 CME-II56g（0.1644mol） ， DMF50ml， 甲磺 酸 0.175g， 降温至 0-5， 滴加二氯亚砜 25g （0.2101mol

7、） ， 保温 2.8-3 小时， 常压蒸馏 200ml 二氯甲烷， 降温至常温， 瓶中氯化液备用 ； 另于 500ml 四口瓶中加入甲苯 100ml， 六甲基二硅氮烷 35g（0.2174mol） ， 胞嘧啶 20g （0.1802mol） ， 回流至澄清， 降温至55， 加入三乙胺20ml， 将氯化液在60分钟内滴入， 保温 5-5.3 小时， 瓶中缩合液备用 ； 另于 1000ml 四口瓶中加入水 300ml， 三乙胺 20ml， 将缩合液加入， 保温搅拌 20 小时， 抽滤， 滤饼使用 100ml 乙酸乙酯打浆洗涤， 抽滤， 滤饼于 50下干燥， 得白色粉末状固体 CME-III ； （

8、4） HDMS 的制备 于 1000ml 四口瓶中加入纯化水 120ml， 磷酸氢二钾 45g， 无水乙醇 250ml， 上述 CME-III 35g （0.0919mol） ， 常温下滴入硼氢化钠溶液 （10g硼氢化钠 （0.2632mol） 溶于30ml 0.5%氢 氧化钠溶液中） ， 20-30保温 8 小时， 静置分层 ； 然后将有机层减压蒸干， 蒸干后加入纯化 水 100ml， 甲苯 30ml， 搅拌 30 分钟， 静置， 分去甲苯层， 水层中加入水杨酸 15g （0.1087mol） ， 20-30保温2小时， 抽滤， 滤饼用50ml纯化水进行洗涤， 抽干后， 干燥得白色粉末状固体

9、产 品 30 g， 即拉米夫定中间体 HDMS。 权 利 要 求 书 CN 103694231 A 2 1/5 页 3 一种拉米夫定中间体 HDMS 的合成制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成药物领域， 特别涉及一种拉米夫定中间体 HDMS 的合成制备 工艺。 背景技术 0002 拉米夫定是一种具有良好抗病毒活性的药物原料， 主要用于抗乙肝及抗艾滋病病 毒， 是目前治疗乙肝及艾滋病鸡尾酒疗法中的主要活性成分， 其合成均需通过中间体的合 成过度。 0003 拉米夫定中间体 HDMS 的分子式 ： C15H17O6N3S.H2O， 其化学名称 ： (2R- 顺式 )-4- 氨 基 -1

10、-(2- 羟甲基 -1,3- 氧硫杂环戊 -5- 基 )-1H- 嘧啶 -2- 酮水杨酸盐。 0004 英 文 名 称 ： 2(R)-(HYDROXY METHYL)-5(S)CYTOSIN-1 -YL-1,3-OXATHIOLANE SALICYLIC ACID SALT。 0005 结构式见图 ： 0006 0007 US5047407， 徐凤杰， 杨永忠 （西安瑞连近代电子材料有限公司） . 拉米夫定的合成 进展 . 云南化工 .2009.36（6） .-33-35， 裴芳 （大连理工大学化学工程硕士） 的 拉米夫定工 业化合成工艺优化研究 ， 王先登， 陈国华等 （中国药科大学） .拉

11、米夫定的合成工艺改进.中 国药物化学杂志 .2008.18（3） .203-205， 陈卫华 （山东大学有机化学硕士） 的 盐酸肼屈嗪、 拉米夫定和左旋薄荷酰胺的合成 ， 等公开了该化合物的制备方法。 0008 美国专利 US5047407 公布的路线是以 2- 溴代二乙氧基乙烷为原料， 与硫代苯甲 酸反应后氢氧化钠水解得 2- 琉基二乙氧基乙烷， 与苯甲酰氧乙醛反应得 2- 苯甲酰氧甲 基-5-乙氧基-1， 3-氧硫杂环戊烷， 再与三氟甲基磺酸三甲基硅脂催化下， 与用三甲基硅烷 保护的胞嘧啶反应， 乙酰化， 柱层析去除反式体， 脱乙酰基后得顺式产物 ； 乙酰化的顺式产 物与氯甲酸薄荷醇酯反应

12、， 重结晶分离出 （2R,5S） 异构体， 氨解得到拉米夫定， 该方法 2- 琉 基二乙氧基乙烷与苯甲酰氧乙醛反应得 2- 苯甲酰氧甲基 -5- 乙氧基 -1， 3- 氧硫杂环戊烷 其反应收率低， 原料获得复杂， 还需要去除反式体， 导致收率大大下降， 成本提高， 且用层析 柱不利于工业生产。 0009 徐凤杰， 杨永忠 （西安瑞连近代电子材料有限公司） . 拉米夫定的合成进展 . 云南 化工 .2009.36（6） .-33-35 文中对拉米夫定的合成及前景进行了综述， 提到以薄荷醇及乙 说 明 书 CN 103694231 A 3 2/5 页 4 醛酸为原料的 5 步合成拉米夫定的工业化生

13、产工艺， 但并未对乙醛酸薄荷醇酯 CME-I 的合 成工艺进行详述和优化。 0010 裴芳 （大连理工大学化学工程硕士） 的 拉米夫定工业化合成工艺优化研究 也是 以薄荷醇及乙醛酸为原料的反应路线， 通过优化反应时间、 溶剂和真空度来提高乙醛酸薄 荷醇酯 CME-I 的产品收率。该方法对以前的工艺进行的改进， 但改进优化的效果较小， 生产 操作不够简便， 反应条件不够温和。 0011 王先登， 陈国华等 （中国药科大学） . 拉米夫定的合成工艺改进 . 中国药物化学杂 志 .2008.18 （3） .203-205 文中是以 L- 薄荷醇为起始原料， 在对甲基苯磺酸催化下与 L- 酒 石酸发生

14、酯化反应， 在经过高碘酸钠氧化后生成乙醛酸薄荷醇酯CME-I。 该方法生产操作复 杂， 高碘酸钠的使用和回收不够简便， 且存在诱导加成失败的现象， 需要重新洗涤回收， 再 次进行诱导合成， 过程不能进行在线监控， 使得经常性的重新合成， 原料耗用比较高， 成本 较高。 0012 陈卫华 （山东大学有机化学硕士） 的 盐酸肼屈嗪、 拉米夫定和左旋薄荷酰胺的合 成 文中是以薄荷醇基 -5- 羟基 -1,3- 噻唑 -2- 羧酸酯 CME-II 为原料的反应路线， 使用苯 甲醛保护胞嘧啶， 从而使六甲基硅氮烷的用量大大减少， 进而减少硅氮烷的影响， 优化反应 条件。但对乙醛酸薄荷醇酯 CME-I 的

15、合成工艺并未优化。 发明内容 0013 本发明目的就是为了提供一种拉米夫定中间体 HDMS 的合成制备方法。 0014 本发明是通过以下技术方案实现的 ： 0015 一种拉米夫定中间体 HDMS 的合成制备方法， 包括以下步骤 ： 0016 （1） 乙醛酸薄荷醇酯 CME-I 的制备 ： 0017 于 500ml 四口瓶中加入环己烷 250ml， L- 薄荷醇 260g（1.6667mol） ， 乙醛酸 42g （0.5676mol） ， 浓硫酸 1.5g， 升温回流， 回流反应 5.5-7 小时， 反应液使用气相色谱法分 析反应终点， CME-I: 薄荷醇约为 50:50， 回流时将反应中的

16、水分出 ； 反应结束后， 降温至 32-35， 用纯化水 2100ml， 2-3 次洗涤有机层， 有机层备用 ； 0018 于另一 2000ml 四口瓶中加入纯化水 1000ml， 亚硫酸氢钠 50g（0.4807mol） ， 搅拌 至澄清。将上述有机层加入该亚硫酸氢钠溶液中， 20-30搅拌 12 小时， 反应液使用气相色 谱法分析反应终点， CMI-I含量10% ； 反应结束后， 静置分层， 水层再使用2150ml环己烷 洗涤 2 次， 水洗结束后， 在 30-35 分钟内滴加 45ml30% 甲醛水溶液 (0.4501mol)， 20-30下 搅拌 4-4.2 小时， 抽滤， 抽滤时使用

17、 200ml 纯化水洗涤滤饼， 抽滤结束后 48-55下烘干 12 小时， 得白色粉末状固体 CME-I。 0019 （2） 薄荷醇基 -5- 羟基 -1,3- 噻唑 -2- 羧酸酯 CME-II 的制备 ： 0020 于 1000ml 四口瓶中加入甲苯 400ml， 上述 CME-I75g（0.3538mol） ， 冰醋酸 6g， 升 温回流， 回流反应 3-3.2 小时， 回流时将反应中的水分出， 降温至 49-50， 加入 2， 5- 二羟 基 -1， 4 二噻烷 25g （0.1645mol） ， 升温回流 3 小时， 反应结束后， 降温至 50， 抽滤， 滤液减 压蒸干甲苯， 加入

18、200ml 正己烷， 降温至 30， 加入 3ml 三乙胺， 然后降温至 0-5， 保温一 小时， 抽滤， 滤饼于 50下干燥， 得白色或淡黄色粉末状固体 CME-II ； 0021 （3） (2R,5R)-5-(4-氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-1,3-噁噻烷-2-羧酸-2S-异 说 明 书 CN 103694231 A 4 3/5 页 5 丙基 )-5R- 甲基 -1R- 环己酯 CME-III 的制备 ： 0022 于 500ml 四口瓶中加入二氯甲烷 250ml， 上述 CME-II56g（0.1644mol） ， DMF50ml， 甲磺酸 0.175g， 降温至 0-5， 滴加

19、二氯亚砜 25g（0.2101mol） ， 保温 2.8-3 小时， 常压蒸馏 200ml 二氯甲烷， 降温至常温， 瓶中氯化液备用。 0023 另于 500ml 四口瓶中加入甲苯 100ml， 六甲基二硅氮烷 35g（0.2174mol） ， 胞嘧啶 20g （0.1802mol） ， 回流至澄清， 降温至 55， 加入三乙胺 20ml， 将氯化液在 60 分钟内滴入， 保温 5-5.3 小时， 瓶中缩合液备用 ； 0024 另于 1000ml 四口瓶中加入水 300ml， 三乙胺 20ml， 将缩合液加入， 保温搅拌 20 小 时， 抽滤， 滤饼使用 100ml 乙酸乙酯打浆洗涤， 抽滤，

20、 滤饼于 50下干燥， 得白色粉末状固体 CME-III。 0025 （4） HDMS 的制备 0026 于 1000ml 四口瓶中加入纯化水 120ml， 磷酸氢二钾 45g， 无水乙醇 250ml， 上述 CME-III35g（0.0919mol） ， 常温下滴入硼氢化钠溶液 （10g 硼氢化钠 （0.2632mol）溶于 30ml0.5% 氢氧化钠溶液中） ， 20-30保温 8 小时， 静置分层 ； 然后将有机层减压蒸干， 蒸干 后加入纯化水 100ml， 甲苯 30ml， 搅拌 30 分钟， 静置， 分去甲苯层， 水层中加入水杨酸 15g （0.1087mol） ， 20-30保温2

21、小时， 抽滤， 滤饼用50ml纯化水进行洗涤， 抽干后， 干燥得白色 粉末状固体产品 30g， 即拉米夫定中间体 HDMS。 0027 本发明的优点是 ： 0028 1、 通过发明一套乙醛酸薄荷醇酯 CME-I 的合成工艺， 使得该步合成收率大为提 高， 产品质量稳定， 从而是拉米夫定中间体 HMDS 成本大大降低。 0029 2、 乙醛酸薄荷醇酯 CME-I 合成过程中， 通过亚硫酸氢钠和甲醛的加成反应， 使得 在反应的过程中， 反应条件温和， 除了回流进行酯化后， 操作基本上处于常温条件。 0030 3、 乙醛酸薄荷醇酯 CME-I 合成过程中， 仅酯化和萃取时使用到环己烷作为溶剂， 其余

22、均为水相中反应， 大大降低操作的危险性， 增加安全可靠性， 且单一溶剂便于回收， 进 一步降低产品成本。 0031 4、 乙醛酸薄荷醇酯 CME-I 合成过程中， 两次使用气相色谱法进行反应重点判断， 从而增加反应流程的稳定性， 收率的稳定性， 进而降低整个产品的成本。 具体实施方式 0032 实施例 1 0033 一种拉米夫定中间体 HDMS 的合成制备方法， 包括以下步骤 ： 0034 （1） 乙醛酸薄荷醇酯 CME-I 的制备 ： 0035 于 500ml 四口瓶中加入环己烷 250ml， L- 薄荷醇 260g（1.6667mol） ， 乙醛酸 42g （0.5676mol） ， 浓硫

23、酸 1.5g， 升温回流， 回流反应 5.5-7 小时， 反应液使用气相色谱法分 析反应终点， CME-I: 薄荷醇约为 50:50， 回流时将反应中的水分出 ； 反应结束后， 降温至 32-35， 用纯化水 2100ml， 2-3 次洗涤有机层， 有机层备用 ； 0036 于另一 2000ml 四口瓶中加入纯化水 1000ml， 亚硫酸氢钠 50g（0.4807mol） ， 搅拌 至澄清。将上述有机层加入该亚硫酸氢钠溶液中， 20-30搅拌 12 小时， 反应液使用气相色 谱法分析反应终点， CMI-I含量10% ； 反应结束后， 静置分层， 水层再使用2150ml环己烷 说 明 书 CN

24、103694231 A 5 4/5 页 6 洗涤 2 次， 水洗结束后， 在 30-35 分钟内滴加 45ml30% 甲醛水溶液 (0.4501mol)， 20-30下 搅拌 4-4.2 小时， 抽滤， 抽滤时使用 200ml 纯化水洗涤滤饼， 抽滤结束后 48-55下烘干 12 小时， 得白色粉末状固体 CME-I 约 102g， 收率约 85%。 0037 （2） 薄荷醇基 -5- 羟基 -1,3- 噻唑 -2- 羧酸酯 CME-II 的制备 ： 0038 于 1000ml 四口瓶中加入甲苯 400ml， 上述 CME-I75g（0.3538mol） ， 冰醋酸 6g， 升 温回流， 回流

25、反应 3-3.2 小时， 回流时将反应中的水分出， 降温至 49-50， 加入 2， 5- 二羟 基 -1， 4 二噻烷 25g （0.1645mol） ， 升温回流 3 小时， 反应结束后， 降温至 50， 抽滤， 滤液减 压蒸干甲苯， 加入 200ml 正己烷， 降温至 30， 加入 3ml 三乙胺， 然后降温至 0-5， 保温一 小时， 抽滤， 滤饼于 50下干燥， 得白色或淡黄色粉末状固体 CME-II88g， 收率约为 86% ； 0039 （3） (2R,5R)-5-(4-氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-1,3-噁噻烷-2-羧酸-2S-异 丙基 )-5R- 甲基 -1R- 环己

26、酯 CME-III 的制备 ： 0040 于 500ml 四口瓶中加入二氯甲烷 250ml， 上述 CME-II56g（0.1644mol） ， DMF50ml， 甲磺酸 0.175g， 降温至 0-5， 滴加二氯亚砜 25g（0.2101mol） ， 保温 2.8-3 小时， 常压蒸馏 200ml 二氯甲烷， 降温至常温， 瓶中氯化液备用。 0041 另于 500ml 四口瓶中加入甲苯 100ml， 六甲基二硅氮烷 35g（0.2174mol） ， 胞嘧啶 20g （0.1802mol） ， 回流至澄清， 降温至 55， 加入三乙胺 20ml， 将氯化液在 60 分钟内滴入， 保温 5-5.

27、3 小时， 瓶中缩合液备用 ； 0042 另于 1000ml 四口瓶中加入水 300ml， 三乙胺 20ml， 将缩合液加入， 保温搅拌 20 小 时， 抽滤， 滤饼使用 100ml 乙酸乙酯打浆洗涤， 抽滤， 滤饼于 50下干燥， 得白色粉末状固体 CME-III50g， 收率约为 80%。 0043 （4） HDMS 的制备 0044 于 1000ml 四口瓶中加入纯化水 120ml， 磷酸氢二钾 45g， 无水乙醇 250ml， 上述 CME-III35g（0.0919mol） ， 常温下滴入硼氢化钠溶液 （10g 硼氢化钠 （0.2632mol）溶于 30ml0.5% 氢氧化钠溶液中）

28、 ， 20-30保温 8 小时， 静置分层 ； 然后将有机层减压蒸干， 蒸干 后加入纯化水 100ml， 甲苯 30ml， 搅拌 30 分钟， 静置， 分去甲苯层， 水层中加入水杨酸 15g （0.1087mol） ， 20-30保温2小时， 抽滤， 滤饼用50ml纯化水进行洗涤， 抽干后， 干燥得白色 粉末状固体产品 30g， 即拉米夫定中间体 HDMS， 收率约为 85%。 0045 本产品的质量状况是 ： 0046 性状 ： 类白色至浅黄色结晶性粉末或颗粒 0047 溶解度 ： 略溶于甲醇 0048 鉴别 ： HPLC 图谱中供试品主峰保留时间应与对照品一致 0049 卡氏水分 ： 不大于 5.0% 0050 比旋度 ： 不小于 80o 0051 HPLC 纯度 0052 （a） 纯度不小于 80.0% 0053 （b） 水杨酸不大于 20.0% 0054 （c） 羧酸不大于 0.5% 0055 （d） RRT0.9 处的杂质不大于 1.0% 0056 （e） 任何其它未知杂质不大于 0.5% 说 明 书 CN 103694231 A 6 5/5 页 7 0057 （f） HDMS 和水杨酸总和不小于 98.5%。 说 明 书 CN 103694231 A 7