一种含卡泊芬净的冻干粉针剂药物组合物.pdf

1、10申请公布号CN104116716A43申请公布日20141029CN104116716A21申请号201410057334222申请日20140220201310146400920130425CNA61K9/19200601A61K38/12200601A61P31/10200601F26B5/0620060171申请人四川海思科制药有限公司地址611130四川省成都市温江区成都海峡两岸科技产业开发园百利路136号72发明人余悦东冯卫54发明名称一种含卡泊芬净的冻干粉针剂药物组合物57摘要本发明提供了一种含卡泊芬净或其药学上可接受的盐的冻干粉针剂药物组合物及其制备方法。所述组合物包含卡泊芬

2、净或其药学上可接受的盐，PH调节剂和药学上可接受的辅料，其中药学上可接受的辅料是蔗糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一种或多种，PH调节剂为适量乳酸及氢氧化钠、氢氧化钾一种或多种，其使药物组合物的PH值保持在可接受的范围内。66本国优先权数据51INTCL权利要求书1页说明书10页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书10页10申请公布号CN104116716ACN104116716A1/1页21一种含卡泊芬净的冻干粉针剂药物组合物，其特征在于包含A）卡泊芬净或其药学上可接受的盐；B）适量L乳酸及氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的PH调节剂；C）选自蔗糖、甘露醇、木糖

3、醇和山梨醇中的一种或多种药学上可接受的辅料。2根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述卡泊芬净为醋酸卡泊芬净。3根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药学上可接受的辅料为蔗糖和甘露醇，所述PH调节剂为氢氧化钠。4根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物用09氯化钠注射液105ML溶解后PH值为5070。5根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于进一步优选所述药物组合物用09氯化钠注射液105ML溶解后PH值为5565。6根据权利要求15任一所述的药物组合物，其特征在于组合物中具有如下处方及组成7根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于组合物进一步优选具有如下处

4、方及组成8根据权利要求17任一所述的药物组合物，其特征在于采用如下制备方法制备工艺称取配液总量90注射用水冷却至室温，加入L乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节PH值至3055；加入药学上可接受的辅料，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤，滤液冷却至15以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量，除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，按如下冻干工艺冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得以上组合物；冻干工艺降温至30以下冷冻，升温至约20恒温2060分钟，继续降温至30以下冻实；抽真空至1020PA，升温至155升华干燥；继续升温至20完成解析干燥。权利要求书CN104116716A1

5、/10页3一种含卡泊芬净的冻干粉针剂药物组合物技术领域0001本发明属于制药技术领域，具体地涉及一种含卡泊芬净的冻干粉针剂药物组合物。背景技术0002醋酸卡泊芬净为卡泊芬净的二乙酸盐，而卡泊芬净是一种由GLAREALOZOYENSIS发酵产物合成而来的半合成脂肽ECHINOCANDIN化合物。卡泊芬净能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成份1，3D葡聚糖的合成。哺乳类动物的细胞中不存在P1，3D葡聚糖。0003体外药理学研究显示，醋酸卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。目前尚未建立针对P1，3D葡聚糖合成抑制剂检测的标准药物敏感性试验方法。而且药物敏感性试验的结果也

6、不一定与临床结果有必然联系。0004在一系列的体外研究中，未发现卡泊芬净有致突变或具有遗传毒性。另外，在小鼠体内进行的骨髓染色体试验中，当经静脉注射的卡泊芬净剂量高达125MG/KG，也没有发现有遗传毒性。单剂量卡泊芬净经1小时静脉输注后，其血浆浓度下降呈多相性。输注后立即出现个短时间的相。接着出现一个半衰期为9至11小时的相。另外还会出现一个半衰期为27小时的相。影响卡泊芬净血浆清除的主要机制是药物分布而不是排出或生物转化。大约75放射性标记剂量的药物得到回收其中有41在尿中，34在粪便中。卡泊芬净在给药后的最初30个小时内，很少有排出或生物转化。卡泊芬净与白蛋白的结合率很高大约97。通过水

7、解和N乙酰化作用卡泊芬净被缓慢地代谢。有少量卡泊芬净以原型药形式从尿中排出大约为给药剂量的14。原型药的肾脏清除率低。0005在一项开放无对照组的研究中，对患有肺部或肺部以外侵袭性曲霉菌病LA的病人年龄18岁至80岁进行了使用卡泊芬净的安全性、耐受性和疗效的研究。这些病人是对其它治疗无效采用其它疗法病情继续发展或没有改善，或者是不能耐受肾脏毒性、与药物输注有关的反应或其它急性反应的病人。患肺部曲霉菌病的病人其诊断是确定的或者是很可能的，而患肺部以外曲霉菌病的病人其诊断部确定的，病人在接受单剂量70MG的负荷剂量后，每日给药50MG。平均持续的治疗时间为311天范围1至162天。81的病人为对既

8、往抗真菌治疗无效的病人。而且他们中的大多数病人患有血液系统恶性肿瘤，或者接受了同种异体骨髓移植治疗。0006由一个独立的专家小组对病人的资料进行了分析。在接受了至少一剂卡泊芬净治疗的病人中，有41的病人22/54治疗有效，即所有体征和症状以及相关的放射学照片上的病变彻底消失完全有效或者出现有临床意义的改善部分有效；而病情稳定又未出现恶化被认为是治疗无效。在接受了7天以上卡泊芬净治疗的病人中，有49的病人22/45治疗有效。对于既往治疗无效或不能耐受的病人，卡泊芬净治疗的有效率分别为34（15/44）和707/10。0007由于醋酸卡泊芬净原料稳定性极差，多种因素均导致其含量下降，有关物质增加，

9、说明书CN104116716A2/10页4因此制剂难度大，贮存条件苛刻，为避免降解后疗效降低而不良反应增加，降低临床使用风险，多个公开的技术方案采用不同手段解决制剂稳定性问题。0008首先，为解决长期贮存问题，所有技术方案均采用冷冻干燥技术进行产品制备。冷冻干燥技术是在低温下保持物料在冻结状态，使用高真空进行升华干燥，可有效保持物料的物理化学特性，改善贮存条件，同时可延长有效期。但实际制备过程中存在能耗高、周期长的问题，且对设备及人员要求高，难度大。而保守估计，卡泊芬净注射粉针剂预计在2018年中国预计的临床需要为50万支，全球达到500万支。0009其次，已查询到的相关技术资料均采用类似赋形

10、剂填充剂、缓冲剂处方，以有效改善产品稳定性，但均未对处方及冻干工艺的相关性进行研究。中国专利ZL97195514提到一种含抗真菌剂和乙酸盐缓冲液的组合物，使用乙酸盐缓冲液后有效改善了稳定性，但专利中无数据提供，无法确认其稳定性情况；同时从其公开的技术背景来看，冷冻干燥的完整循环周期长达2天，生产效率低，能耗高。专利申请CN103118663A、CN102166186A、CN101516387A均提及使用不同缓冲体系或使用适量特定PH调节剂后，有助于改善组合物体系稳定性，并分别采用不同技术手段来确认稳定性及安全性结果，但均未对冻干工艺进行比对。0010因此，有必要结合醋酸卡泊芬净产品的冻干工艺进

11、行考察，在保证产品安全性及稳定性的前提下，尽量缩短冻干周期，以降低生产能耗，同时提高生产效率。发明内容0011本发明在研究卡泊芬净药用组合物过程中，首先证实使用乙酸盐缓冲液的卡泊芬净药用组合物稳定性良好，并通过冻干工艺优化，缩短了冻干周期，在中国专利ZL97195514提到的完全循环时间为2天，而经过优化预冻方式、提高干燥温度的方式将冻干周期缩短至30小时左右，有效地降低能耗同时提高生产效率。具体试验情况及数据见下表00120013在完成冻干工艺优化后，进一步比对研究发现，含乳酸的组合物能达到已上市产品类似的稳定性，而进一步优选具光学活性的L乳酸（左旋乳酸）的卡泊芬净组合物时发现，冻干周期进一

12、步缩短，而关键质量指标甚至略好于含非光学活性的乳酸的卡泊芬净组合物。经稳定性考察发现，有关物质的变化幅度更小。从其机理分析，由于卡泊芬净分子为说明书CN104116716A3/10页5具有多个手性中心的大环结构，可能具光学活性的L乳酸在合适位置能形成稳定的键合作用，从而达到改善稳定性及提高干燥效率的效果。0014具体试验情况如下所述0015组份名称组合物A组合物B组合物C醋酸卡泊芬净606MG606MG606MG蔗糖39MG39MG39MG甘露醇26MG26MG26MG冰醋酸20MG乳酸25MGL乳酸25MG氢氧化钠适量调至39适量调至39适量调至450016制备工艺准备3份配液总量90注射用

13、水冷却至室温，分别加入L乳酸、乳酸、冰醋酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节PH值至3055；加入蔗糖、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得以上组合物。0017冻干工艺降温至30以下冷冻，升温至约20恒温2060分钟，继续降温至30冻实；抽真空至1020PA，升温至155升华干燥；继续升温至20完成解析干燥。0018试验结果如下00190020将以上组合物及已上市产品注射用醋酸卡泊芬净（商品名为科赛批号为说明书CN104116716A4/10页

14、6S0762）分别放置在30高温条件下进行稳定性考察，定期取样进行多个质量指标考察，以确认产品稳定性。00210022从以上数据可确认产品稳定性良好，与已上市产品基本一致。进一步对比局部刺激性、过敏性及溶血情况，结果如下00230024据此，本发明提供了一种稳定性好，冻干周期更短的含卡泊芬净的冻干粉针剂药物组合物及其制备方法，包含0025A）卡泊芬净或其药学上可接受的盐；0026B）适量L乳酸及氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的PH调节剂；0027C）选自蔗糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一种或多种药学上可接受的辅料。0028上述的药物组合物中所述卡泊芬净为醋酸卡泊芬净。0029上述的药物组合物

15、中所述PH调节剂，进一步优选为氢氧化钠。0030上述药物组合物用09氯化钠注射液105ML溶解后PH值为5070。0031上述药物组合物进一步优选用09氯化钠注射液105ML溶解后PH值为说明书CN104116716A5/10页75565。0032上述的药物组合物，其特征在于组合物具有如下处方及组成0033醋酸卡泊芬净606MG0034药学上可接受的辅料40MG120MG0035L乳酸15MG35MG0036氢氧化钠适量调PH至3055；0037上述的药物组合物，其特征在于进一步优选的组合物具有如下处方及组成0038醋酸卡泊芬净606MG0039药学上可接受的辅料50MG100MG0040L乳

16、酸20MG30MG0041氢氧化钠适量调PH至3550；0042上述的药物组合物，其特征在于具有如下制备方法0043制备工艺称取配液总量90注射用水冷却至室温，加入L乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节PH值至3055；加入药学上可接受的辅料，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得以上组合物。0044冻干工艺降温至30以下冷冻，升温至约20恒温2060分钟，继续降温至30以下冻实；抽真空至1020PA，升温至155升华干燥；继续升温至20完成解析干燥。

17、具体实施方式0045为了更好地理解本发明，下面将通过本发明的实施例和实验数据对本发明及其优势进行详细描述和说明，但这些实施例并不用于限制本发明。0046实施例10047处方00480049制备工艺称取配液总量90注射用水冷却至室温，加入L乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节PH值至3055；加入蔗糖、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物1。0050冻干工艺降温至40冷冻，升温至约20恒温20分钟，继续降温至40冻实；抽真空至10PA，升

18、温至10升华干燥；继续升温至20完成解析干燥。说明书CN104116716A6/10页80051实施例20052处方005300540055制备工艺称取配液总量90注射用水冷却至室温，加入L乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节PH值至3055；加入蔗糖、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物2。0056冻干工艺降温至35冷冻，升温至约20恒温30分钟，继续降温至35冻实；抽真空至15PA，升温至15升华干燥；继续升温至20完成解析干燥。0

19、057实施例30058处方00590060制备工艺称取配液总量90注射用水冷却至室温，加入L乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节PH值至3055；加入蔗糖、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物3。0061冻干工艺降温至32冷冻，升温至约20恒温60分钟，继续降温至32冻实；抽真空至20PA，升温至5升华干燥；继续升温至20完成解析干燥。0062实施例40063处方00640065说明书CN104116716A7/10页90066制备工艺

20、称取配液总量90注射用水冷却至室温，加入L乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节PH值至3055；加入蔗糖、山梨醇、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物4。0067冻干工艺降温至50冷冻，升温至约20恒温40分钟，继续降温至50冻实；抽真空至10PA，升温至10升华干燥；继续升温至20完成解析干燥。0068实施例50069处方00700071制备工艺称取配液总量90注射用水冷却至室温，加入L乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节PH值至305

21、5；加入蔗糖、木糖醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物5。0072冻干工艺降温至45冷冻，升温至约20恒温50分钟，继续降温至45冻实；抽真空至13PA，升温至10升华干燥；继续升温至20完成解析干燥。0073实施例60074处方0075醋酸卡泊芬净606MG0076蔗糖50MG0077L乳酸198MG0078氢氧化钠适量调至450079制备工艺称取配液总量90注射用水冷却至室温，加入L乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节PH值至3055；

22、加入蔗糖，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物6。0080冻干工艺降温至40冷冻，升温至约20恒温30分钟，继续降温至30冻说明书CN104116716A8/10页10实；抽真空至20PA，升温至12升华干燥；继续升温至20完成解析干燥。0081实施例70082处方00830084制备工艺称取配液总量90注射用水冷却至室温，加入L乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节PH值至3055；加入蔗糖、甘露醇、山梨醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭

23、过滤。滤液冷却至15以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物7。0085冻干工艺降温至45以下冷冻，升温至约20恒温60分钟，继续降温至35冻实；抽真空至10PA，升温至8升华干燥；继续升温至20完成解析干燥。0086实施例80087处方00880089制备工艺称取配液总量90注射用水冷却至室温，加入消旋乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节PH值至3055；加入蔗糖、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装

24、，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物8。0090冻干工艺降温至40冷冻，升温至约20恒温20分钟，继续降温至40冻实；抽真空至10PA，升温至10升华干燥；继续升温至20完成解析干燥。0091实施例90092处方0093说明书CN104116716A109/10页110094制备工艺称取配液总量90注射用水冷却至室温，加入消旋乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节PH值至3055；加入蔗糖、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖

25、后即得组合物9。0095冻干工艺降温至35冷冻，升温至约20恒温30分钟，继续降温至35冻实；抽真空至15PA，升温至15升华干燥；继续升温至20完成解析干燥。0096实施例100097将实施例19的组合物19分别在30放置，定期取样后对比性状、含量、主要降解杂质B及总杂（峰面积小于主峰面积005的峰不计入）变化情况，经考察发现，组合物8和组合物9主要降解杂质B和总杂稳定性增长速度均高于组合物1组合物7，将结果统计如下0098说明书CN104116716A1110/10页120099“”PH值测定使用105ML氯化钠注射液稀释样品。0100本发明中提到醋酸卡泊芬净的杂质B化学名称为N10,12二甲基1氧代十四烷基4,5二羟基脯氨酰L苏氨酰反式4羟基L脯氨酰S4羟基4P羟基苯基L苏氨酰苏3羟基L鸟氨酰反式3羟基L脯氨酰胺，是卡泊芬净降解的重要表征化合物，其含量的高低是评价冻干制剂的稳定性的主要指标。说明书CN104116716A12