多奈哌齐双羟萘酸盐、制备方法及其应用.pdf

1、10申请公布号CN104039765A43申请公布日20140910CN104039765A21申请号201280058819222申请日20121129PCT/CN2011/08311720111129CNC07D211/32200601A61K31/445200601A61P25/2820060171申请人顾自强地址上海市嘉定区南翔镇科盛路9号4幢2层72发明人顾自强74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人孔青李炳爱54发明名称多奈哌齐双羟萘酸盐、制备方法及其应用57摘要公开了含有多奈哌齐的双羟萘酸盐的组合物及其制备方法和应用。66本国优先权数据85PCT国际申请进入国家阶

2、段日2014052986PCT国际申请的申请数据PCT/CN2012/0855342012112987PCT国际申请的公布数据WO2013/079007EN2013060651INTCL权利要求书1页说明书18页附图16页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书18页附图16页10申请公布号CN104039765ACN104039765A1/1页21一种组合物，其包含多奈哌齐的双羟萘酸盐。2权利要求1的组合物，其中多奈哌齐与双羟萘酸的比率为约11。3权利要求1的组合物，其中多奈哌齐与双羟萘酸的比率为约21。4权利要求1的组合物，其中所述盐是结晶的，包括无水形式、水合

3、物形式或溶剂化物形式及它们的多晶型物，或所述盐是非晶形的。5一种药物组合物，其包含权利要求1的组合物和药学上可接受的载体。6权利要求5的药物组合物，其中所述载体是粘性的水性或非水性载体。7权利要求5的药物组合物，其中所述组合物是还包含聚合物的缓释制剂。8权利要求5的药物组合物，其中所述组合物在至少约24小时的时期内释放有效量的所述活性剂。9权利要求5的药物组合物，其中所述组合物在至少约48小时的时期内释放有效量的所述活性剂。10权利要求5的药物组合物，其中所述活性剂功效的持续时间是至少约7天。11权利要求5的药物组合物，其中所述活性剂功效的持续时间是至少约14天。12一种制备多奈哌齐的双羟萘酸

4、盐的方法，包括用双羟萘酸处理多奈哌齐或在溶剂中用双羟萘酸盐处理多奈哌齐盐。13权利要求12的方法，其中多奈哌齐用双羟萘酸进行处理。14权利要求12的方法，其中多奈哌齐盐用双羟萘酸盐在溶剂中进行处理。15一种治疗患有与阿尔茨海默病相关的痴呆的个体的方法，包括给予包含多奈哌齐的双羟萘酸盐的药物组合物。16权利要求15的方法，其中所述组合物通过注射给予。17权利要求15的方法，其中所述组合物经肌内或皮下给予。18权利要求15的方法，其中所述组合物在至少约24小时的时期内释放有效量的所述活性剂。19权利要求15的方法，其中所述组合物在至少约48小时的时期内释放有效量的所述活性剂。20权利要求15的方法

5、，其中所述活性剂功效的持续时间是至少约7天。21权利要求15的方法，其中所述活性剂功效的持续时间是至少约14天。22权利要求15的方法，其中所述组合物还包含粘性的水性或非水性载体。23权利要求15的方法，其中所述组合物是还包含聚合物的缓释制剂。24一种利凡斯的明盐的固态形式，其中所述盐是双羟萘酸盐。25一种美金刚盐的固态形式，其中所述盐是双羟萘酸盐。权利要求书CN104039765A1/18页3多奈哌齐双羟萘酸盐、制备方法及其应用技术领域0001本发明涉及双羟萘酸盐，更具体地说涉及多奈哌齐、利凡斯的明和美金刚的双羟萘酸盐，包含这类盐的药物组合物，制备这类盐的方法，和用这样的盐和组合物治疗有其需

6、要的受治疗者的方法。0002背景用于治疗阿尔茨海默型痴呆的聚合物类缓释系统已有描述。然而，这样的缓释装置往往制造成本高昂，生产很困难。另外，它们典型地提供每日一次口服给药。因此，仍然需要对递送这样的药剂的改进方法，使得该活性剂的医疗效益最大化，可以以长于24小时的给药间隔更方便地给予，并且可以更有成本有效的方式进行生产。0003多奈哌齐的化学结构是。0004多奈哌齐的分子量为37949，熔点为207C，和PKA为91。0005多奈哌齐已成功地用于治疗与阿尔茨海默病ALZHEIMERSDISEASE相关的痴呆一种影响记忆、清楚思维、交流和进行日常活动的能力并且可引起情绪和人格发生变化的脑病并且目

7、前已上市用于该目的。这样的痴呆患者经常是非顺从性的，使得难以评价患者是否接受了药物的准确剂量。申请人发现为确保一致和恰当的药物剂量并且通过改善患者顺从性使临床效益最大化，将多奈哌齐配制成贮库DEPOT制剂或作为肌内制剂尤其可能是非常需要的。0006多奈哌齐是一种有机弱碱。在溶液中，它在高PH碱性条件下以游离碱形式存在。多奈哌齐的水溶解性随着溶液PH的降低而增加，这是由于该药物离子化的分数增加所致。在离子化药物质子化胺的高浓度下，将超过盐的溶度积KSP，盐形式将析出。药物和抗衡离子的性质决定了盐的KSP和相关固态特性。0007有各种各样的抗衡离子用于使用无机酸和有机酸制备碱的盐。为了形成碱性药物

8、的盐，最常使用的阴离子是盐酸根形式。例如，ARICEPT，是一种用于口服给药的多奈哌齐的商业产品，使用了盐酸盐。MEZEI等人在美国专利申请公布号2008/0194628中也描述了多奈哌齐的多种有机盐。这些盐被制备以改善口服给药的稳定性、溶解性或增加的溶出率。它们具备了速释剂型的理想特性。然而，当需要这些盐的缓释递送来延长作用时，通常需要使用控速聚合物的缓释技术，如VIVEK等人在美国专利申请公布号2011/0218216中和PZHANG等人在BIOMATERIALS2007,281018828中所描述的。另外，这样的缓释装置往往制造成本高昂，很难以商业规模进行生产。因此，仍然需要对递送这样的

9、药剂的改进方法，使得该活性剂的医疗效益最大化，可以比目前24小时给药间隔的频率明显更少进行给予，并且可以更加成本有效的方式进行生产。0008双羟萘酸的化学结构是说明书CN104039765A2/18页4双羟萘酸的分子量为388G/MOL，PKA1为251，和PKA2为31。0009已知肌肉组织的PH可以随着运动、应激和损伤而变化，其可影响药物溶解性，并因此影响可注射药物的吸收速率。因此，希望找到一种可注射缓释制剂，其中活性成分的释放速率最小程度地依赖于PH。0010概述本发明涉及多种固态形式，即双羟萘酸盐，更具体地说涉及多奈哌齐DONEPEZIL的双羟萘酸盐、利凡斯的明RIVASTIGMINE

10、的双羟萘酸盐和美金刚MEMANTINE的双羟萘酸盐。另外，本发明也涉及包含这类盐的药物组合物、制备这类盐的方法和用这样的盐和药物组合物治疗有其需要的受治疗者或患者例如人的方法。本发明也涉及多奈哌齐的双羟萘酸盐能提供理想的长效和/或缓释分布型PROLE的发现。0011在一个方面，本公开提供新的多奈哌齐的双羟萘酸盐。在有些方面，多奈哌齐游离碱与双羟萘酸的比率为11其在本文中被称为多奈哌齐的一双羟萘酸盐。在有些实施方案中，多奈哌齐游离碱2与双羟萘酸1的比率为21其在本文中被称为多奈哌齐的半双羟萘酸盐。在有些方面，所述盐是1结晶的，包括无水形式、水合物形式、溶剂化物形式及它们的多晶型物，或2非晶形的。

11、以上描述的盐尤其可用于制备缓释制剂或组合物，其中释放速率最小程度地依赖于环境的PH。0012在另一个方面，本发明提供包含多奈哌齐双羟萘酸盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。在有些方面，所述载体是粘性的水性或非水性载体。0013在再一个方面，本发明提供制备多奈哌齐的双羟萘酸盐的方法，包括将多奈哌齐用双羟萘酸进行处理或与双羟萘酸混合或者将多奈哌齐盐在溶剂中用双羟萘酸盐进行处理或与双羟萘酸混合。0014在另一个方面，本发明提供治疗患有与阿尔茨海默病相关的痴呆的受治疗者的方法，包括将治疗有效量的包含多奈哌齐的双羟萘酸盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物给予需要其治疗的受治疗者的步骤。在有

12、些方面，所述组合物通过注射给予。在有些方面，所述组合物经肌内或皮下给予。0015已经发现包含多奈哌齐的双羟萘酸盐作为活性成分或活性剂和一种或多种药学上可接受的载体的制剂或组合物，可以满足一直渴望的对于稳定的、具有可控释放速率的药用优质ELEGANT制剂的需求，这种制剂可用作贮库制剂或用于肌内或皮下应用。0016在另一个方面，本发明涉及利凡斯的明的双羟萘酸盐。在有些实施方案中，所述盐是1结晶的，包括无水形式、水合物形式、溶剂化物形式及它们的多晶型物，或2非晶形的。在又一个方面，本发明涉及含有利凡斯的明的双羟萘酸盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。在再一个方面，本发明提供治疗患有与阿尔茨海

13、默病相关的痴呆的受治疗者的方法，包括将治疗有效量的包含利凡斯的明的双羟萘酸盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物给予有其需要的受治疗者。在有些方面，所述组合物通过注射给予。在有些实施方案中，所述组合物经肌内或皮下给予。说明书CN104039765A3/18页50017在再一个方面，本发明涉及美金刚的双羟萘酸盐。在有些实施方案中，所述盐是1结晶的，包括无水形式、水合物形式、溶剂化物形式及它们的多晶型物，或2非晶形的。在又一个方面，本发明涉及含有美金刚的双羟萘酸盐和药学上可接受的载体的药物组合物。在再一个方面，在另一个方面，本发明提供治疗患有与阿尔茨海默病相关的痴呆的受治疗者的方法，包括将治疗

14、有效量的包含美金刚的双羟萘酸盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物给予有其需要的患者。在有些方面，所述组合物通过注射给予。在有些实施方案中，所述组合物经肌内或皮下给予。0018附图简述图1A和图1B描绘多奈哌齐双羟萘酸盐的两种盐形式，多奈哌齐与双羟萘酸的比率分别是11和21。0019图2描绘从在DMSO/水中的多奈哌齐和双羟萘酸中获得的多奈哌齐双羟萘酸盐多奈哌齐与双羟萘酸的比率为11的X射线粉末衍射“XRPD”谱图。0020图3描绘从在DMSO/水中的多奈哌齐和双羟萘酸中获得的多奈哌齐双羟萘酸盐多奈哌齐与双羟萘酸的比率为21的XRPD谱图。0021图4描绘从在水中的多奈哌齐盐酸盐和双羟萘酸

15、二钠中获得的多奈哌齐双羟萘酸盐多奈哌齐与双羟萘酸的比率为21的XRPD谱图。0022图5描绘从在乙醇中的多奈哌齐盐酸盐和双羟萘酸二钠中获得的多奈哌齐双羟萘酸盐多奈哌齐与双羟萘酸的比率为11的XRPD谱图。0023图6描绘多奈哌齐双羟萘酸盐11和21的差示扫描量热法温谱图。0024图7描绘多奈哌齐双羟萘酸盐11和21的热重量分析温谱图。0025图8描绘在DMSO/水中制备的多奈哌齐双羟萘酸盐多奈哌齐与双羟萘酸的比率为11的NMR谱图。0026图9描绘在DMSO/水中制备的多奈哌齐双羟萘酸盐多奈哌齐与双羟萘酸的比率为21的NMR谱图。0027图10描绘在乙醇中制备的多奈哌齐双羟萘酸盐多奈哌齐与双羟

16、萘酸的比率为11的NMR谱图。0028图11描绘在雌性大鼠中分别肌内注射多奈哌齐双羟萘酸盐21混悬剂N5和多奈哌齐盐酸盐溶液剂N5的单次剂量135MG/KG后多奈哌齐的平均血浆浓度，如实施例7中所示。0029图12描绘如实施例9中描述的多奈哌齐双羟萘酸盐水合形式的X射线粉末衍射谱图。0030图13描绘如实施例9中描述的多奈哌齐双羟萘酸盐无水形式的X射线粉末衍射谱图。0031图14描绘如实施例10中描述的利凡斯的明双羟萘酸盐的X射线粉末衍射谱图。0032图15描绘如实施例10中描述的利凡斯的明双羟萘酸盐的差示量热图。0033图16描绘如实施例10中描述的利凡斯的明双羟萘酸盐的NMR谱图。0034

17、图17描绘如实施例11中描述的美金刚双羟萘酸盐的X射线粉末衍射谱图。0035图18描绘如实施例11中描述的美金刚双羟萘酸盐的差示量热图。0036图19描绘如实施例11中描述的美金刚双羟萘酸盐的NMR谱图。说明书CN104039765A4/18页60037详述本发明涉及多奈哌齐盐的固体状态或固体形式，其中所述盐是双羟萘酸盐。在其它的优势中，多奈哌齐的双羟萘酸盐提供所需的长效和/或缓释分布型。多奈哌齐的这类双羟萘酸盐可用于治疗罹患痴呆的患者，包括罹患阿尔茨海默病的患者。0038在详细解释本发明的各个方面之前，应当理解，本发明并不限于其在以下描述中叙述的各组分的构建和排列的细节的应用。本发明能够有其

18、它的实施方案并且能够以各种不同的方式实践或实现。0039准确地讲，还应当理解，本文记载的任何数值包括从下限值到上限值的所有数值，即在列举的最低值和最高值之间的数值的所有可能组合都被认为在本申请中明确陈述。0040在一个方面，本发明包括多奈哌齐的双羟萘酸盐和含有所述双羟萘酸盐的组合物和制剂。优选地，所述双羟萘酸盐的特征为多奈哌齐与双羟萘酸的比率为11或21。所述双羟萘酸盐可以是结晶的、无水的、水合的、溶剂化的或非晶形的。0041在另一个方面，本发明涉及多奈哌齐的结晶双羟萘酸盐，其具有或特征为下列特性中的一种或多种1其主峰在约211、224和24502度2时表示为2的粉末X射线衍射图；2基本上与图

19、2中所示一致的X射线粉末衍射图；3多奈哌齐与双羟萘酸的摩尔比为11；和41、2或3的组合。另外，多奈哌齐的结晶双羟萘酸盐可进一步具有或特征为表1中所示的粉末X射线衍射图。0042在又一个方面，本发明涉及多奈哌齐的结晶双羟萘酸盐，其具有或特征为下列特性中的一种或多种1其主峰在约122、192、223和23302度2时表示为2的粉末X射线衍射图；2基本上与图中所示一致的X射线粉末衍射图；3多奈哌齐与双羟萘酸的摩尔比为21；和41、2或3的组合。另外，多奈哌齐的结晶双羟萘酸盐可进一步具有或特征为表2中所示的粉末X射线衍射图。0043在又一个方面，本发明涉及多奈哌齐的结晶双羟萘酸盐，其具有或特征为下列

20、特性中的一种或多种1其主峰在约94、148和178、220和22302度2时表示为2的粉末X射线衍射图；2多奈哌齐与双羟萘酸的摩尔比为11；和31或2的组合。另外，多奈哌齐的结晶双羟萘酸盐可进一步具有或特征为表3中所示的粉末X射线衍射图。0044在又一个方面，本发明涉及多奈哌齐的双羟萘酸盐的形式，选自1多奈哌齐的双羟萘酸盐A型也称为“水合形式”，其具有或特征为其主峰在约116、123、188、193、233、246和27302度2时表示为2的粉末X射线衍射图；和2多奈哌齐的双羟萘酸盐B型也称为“无水形式”，其具有或特征为其主峰在约63、119、140、162、204、211和23702度2时表

21、示为2的粉末X射线衍射图。0045在另一个方面，本发明涉及多奈哌齐DONEPZIL的双羟萘酸盐A型，其具有或特征为其主峰在约116、123、188、193、233、246和27302度2时表示为2的粉末X射线衍射图，进一步特征为基本上与图12中所示一致的X射线衍射图。此外，多奈哌齐的双羟萘酸盐A型也称为“水合形式”可进一步具有或特征为表5中所示的粉末X射线衍射图。0046在另一个方面，本发明涉及多奈哌齐DONEPZIL的双羟萘酸盐B型也称为“无水形式”，其具有或特征为其主峰在约63、119、140、162、204、211和23702说明书CN104039765A5/18页7度2时表示为2的粉末

22、X射线衍射图，进一步特征为基本上与图13中所示一致的X射线衍射图。此外，多奈哌齐的双羟萘酸盐A型可进一步具有或特征为表6中所示的粉末X射线衍射图。0047本发明还涉及包含多奈哌齐的双羟萘酸盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物是包含多奈哌齐的双羟萘酸盐和聚合物的缓释制剂。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的载体是粘性的水性或非水性液体。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物在至少约24小时或至少约48小时的时期内释放有效量的所述活性剂多奈哌齐的双羟萘酸盐。在另一个优选的实施方案中，所述药物组合物中的活性剂具有功效的持续时间为至少约7天或至少约14天

23、。0048本发明还涉及治疗需要治疗的受治疗者例如温血哺乳动物例如人患者或受治疗者的方法。该方法包括给予治疗有效量的包含多奈哌齐的双羟萘酸盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物的步骤。0049关于双羟萘酸的化学结构，两个羧酸抗衡离子都可以与多奈哌齐的叔胺形成盐，导致多奈哌齐与双羟萘酸的比率为11或21，例如如图1中所描述的。0050已经发现，用双羟萘酸作为抗衡离子形成的多奈哌齐的药学上可接受的盐令人惊奇地表现出非常低的溶解度KSP。这种低的溶解度当在药物组合物中使用时是十分理想的，当肌内或皮下给予时提供多奈哌齐的双羟萘酸盐的延长释放。本发明的药物组合物包括各种药物剂型，用于对需要其治疗的受治

24、疗者例如温血的哺乳动物，例如人的给药。为了制备本发明的药物组合物，将药用有效量的一种或多种多奈哌齐的双羟萘酸盐作为活性成分或活性剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。所使用的药学上可接受的赋形剂不是关键性的，是本领域众所周知的，并且可以采取各种各样的形式，取决于给药所需的制剂形式。这些药物组合物理想的呈适合于给药的单位剂型。0051本发明组合物的给药可以是胃肠外给药，例如通过皮下或肌内注射或植入。对于给药，多奈哌齐的双羟萘酸盐可悬浮于水性溶剂，水性溶剂可以还包含润湿剂，例如脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，例如聚山梨醇酯80TWEEN80和聚山梨醇酯20TWEEN20、卵磷脂、聚氧乙烯醚类、聚

25、氧丙烯醚类、脱氧胆酸钠等；悬浮剂，例如纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐类、壳聚糖、葡聚糖、明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯醚类和聚氧丙烯醚类等；酸，例如盐酸等；碱，例如氢氧化钠等；缓冲液，包含适量的酸例如磷酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、乙酸、马来酸或柠檬酸和碱特别是氢氧化钠或磷酸氢二钠的混合物；防腐剂，例如苯甲酸、苯甲醇、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、三氯叔丁醇、没食子酸酯、羟基苯甲酸酯、EDTA、苯酚、氯甲酚、间甲酚、苄索氯铵、氯化肉豆蔻基甲基吡啶鎓MYRISTYLPICCOLINIUMCHLORIDE、醋酸苯基汞、硫柳汞等；张力调节剂，例如

26、氯化钠、右旋糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、硫酸钠等。可选地，多奈哌齐的双羟萘酸盐可配制在一种或多种油中。可使用的适宜油包括固定油，例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、红花油、蓖麻油、油酸乙酯、大豆油、长链脂肪酸或中链酸的合成甘油酯及这些油和其它油的混合物。另外，可将增稠剂加入到组合物，例如单硬脂酸铝、乙基纤维素、甘油三酯类、氢化蓖麻油等。0052鉴于多奈哌齐的双羟萘酸盐在治疗阿尔茨海默型疾病的痴呆中的有用性，显然本发明还提供治疗罹患阿尔茨海默病的温血哺乳动物例如人的方法。这样的方法包括给说明书CN104039765A6/18页8予治疗有效量的包含如本文描述的多奈哌齐的至少一种双羟萘酸盐也在本文中更

27、一般称为“活性剂”与一种或多种药学上可接受的赋形剂的药学上可接受的组合物的步骤。0053所述药学上可接受的组合物可以作为长效组合物给予需要其治疗的受治疗者。在一个方面，所述活性剂在至少约24小时、优选地约48小时的时期内从所述组合物中释放出来。所述活性剂也可以在缓释组合物中给予。在一个方面，所述缓释组合物在至少约7天、优选地至少约14天、可选地持续至少2、3、4、6或8周的时期内释放所述活性剂。所述组合物可通过注射例如肌内或皮下注射给予。在一个方面，所述组合物可作为单次剂量或唯一的剂量给予。然而，本文描述的组合物对需要恒定或长期疗法的需要其治疗的那些受治疗者例如在数周或数月或更长时间内接受重复

28、剂量的那些受治疗者来说特别有益。在这样的剂量方案中，所述方法可以包括以下步骤1给予作为第一剂量的含有如本文描述的多奈哌齐的双羟萘酸盐的第一缓释组合物，然后2给予作为第二剂量和必要时作为后续剂量的第二缓释组合物。第二缓释组合物可以与第一缓释组合物相同、基本上相同或不同。具体地讲，第二缓释组合物可包括作为活性剂的如本文描述的多奈哌齐的双羟萘酸盐或除了如本文描述的多奈哌齐的双羟萘酸盐以外的活性剂。第二组合物可以在首次给予第一缓释组合物之后约7天或更长时间例如至少约14天或至少约17天时给予，其中第一次给药导致活性剂释放1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或更长的时期。0

29、054如本文所用的，术语“个体”、“受治疗者”或“患者”是指罹患特定疾病状态的温血动物。温血动物包括哺乳动物，例如人。0055术语“治疗有效量”定义为导致任何参数或临床症状得到改善的量。实际剂量可随每个患者而变化并且不一定指示所有疾病症状的全部消除。本文描述的方法中使用的化合物的治疗有效量可以容易地由本领域技术人员例如主治医师通过观察在类似环境下获得的结果和通过使用常规技术来确定。在确定治疗有效剂量时，主治医师要考虑多种因素，包括但不限于哺乳动物的物种；其体型、年龄和一般健康状况；涉及的具体疾病；疾病涉及的程度或严重性；个体患者的反应；所给予的具体化合物；给药方式；所给予的制剂的生物利用度特征

30、；所选择的剂量方案；同时使用的药物；和其它有关的情况。0056优选的给药量和给药方式可以容易地由本领域技术人员利用本领域已知的剂型技术来确定，这取决于所选择的化合物的具体特征、待治疗的疾病状态、疾病的病期和其它有关的情况，例如描述于REMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCES,最新版本,MACKPUBLISHINGCO。0057药物组合物可以使用本领域已知的常规技术来制造。典型地，将治疗有效量的所述化合物盐与药学上可接受的载体混合。0058本发明的药物组合物可以胃肠外给予。举例来说，它们可以通过注射给予。优选的胃肠外给药方法包括肌内注射和皮下注射。0059对于胃肠外给药，可

31、以将所述化合物盐溶于生理上可接受的药用载体中并作为或溶液剂或混悬剂给予。优选粘性可注射载体，例如其粘度在20时为至少20CP。在其它的实施方案中，混悬剂的液相的粘度在20时为至少约30CP、40CP、50CP和60CP。所述组合物也可包含粘度增强剂、密度增强剂、张力增强剂和/或润湿剂。合适的药用载体包括水、盐水、右旋糖溶液类、果糖溶液类、乙醇或动物、植物或合成来源的油类。所述药用载体也可以含有防腐剂和缓冲剂，正如本领域所知晓的。说明书CN104039765A7/18页90060当所述组合物是被用作可注射材料包括但不限于无针注射剂时，可以将其配制到常规的可注射载体中。合适的载体包括生物相容的和药

32、学上可接受的溶液剂、乳液剂或混悬剂。0061在另一个实施方案中，所述制剂可经外科手术植入。这样的制剂可以包括任何熟知的生物可降解的载体和生物可蚀性载体，例如，聚交酯类、聚丙交酯乙交酯共聚物类POLYLACTIDECOGLYCOLIDES和胶原制剂类。这样的材料可以呈固体植入物、海绵等的形式。在任何情况下，对于这类材料的局部使用，活性成分通常存在于载体或赋形剂中，其重量比为约11000至120,000，但是并不限于在这个范围以内的比率。0062本发明也涉及制备多奈哌齐的双羟萘酸盐的方法。具体地讲，多奈哌齐的双羟萘酸盐可以按多种不同的方式来制备。例如，在一个方面，多奈哌齐的双羟萘酸盐可以直接通过多

33、奈哌齐例如游离碱用双羟萘酸在溶剂例如水、乙醇或DMSO中进行处理或混合来制备。在另一个方面，多奈哌齐的双羟萘酸盐可以通过多奈哌齐盐例如盐酸盐用双羟萘酸盐例如双羟萘酸二钠在一种或多种溶剂中进行处理或混合来制备。例如，多奈哌齐双羟萘酸盐可以如下制备将双羟萘酸二钠或其它双羟萘酸盐在适宜的溶剂例如水中的溶液加入到多奈哌齐盐酸盐的溶液中，并将该溶液搅拌一段时间例如约3小时，直到有沉淀出现。可选地，也可使用诸如蒸发、制浆、抗溶剂、冷却和水合的其它方法来使所述盐析出。0063除了多奈哌齐ARICEPT以外，双羟萘酸盐也可以用利凡斯的明EXELON、加兰他敏RAZADYNE、他克林COGNEX和美金刚NAME

34、NDA生成，这些药物都是经批准用于治疗阿尔茨海默病的认知症状记忆减退、精神错乱以及思维和推理方面的问题的药物。0064在另一个方面，本发明涉及利凡斯的明盐的固态形式，其中所述盐是双羟萘酸盐。所述双羟萘酸盐可以是结晶的、无水的、水合的、溶剂化的或非晶形的。在又一个方面，本发明涉及利凡斯的明的结晶双羟萘酸盐，其具有或特征为下列特性中的一种或多种1其主峰在约98、190、230、268、368和37002度2时表示为2的粉末X射线衍射图；2基本上与图14中所示一致的X射线粉末POWER衍射图；和31和2的组合。另外，利凡斯的明的结晶双羟萘酸盐可进一步具有或特征为表7中所示的粉末X射线衍射图。在再一个

35、方面，本发明也涉及含有以上描述的利凡斯的明的双羟萘酸盐的组合物和含有所述组合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。0065在再一个方面，本发明涉及美金刚盐的固态形式，其中所述盐是双羟萘酸盐。所述双羟萘酸盐可以是结晶的、无水的、水合的、溶剂化的或非晶形的。在又一个方面，本发明涉及美金刚的结晶双羟萘酸盐，其具有或特征为下列特性中的一种或多种1其主峰在约76、127、132、183、193和31802度2时表示为2的粉末X射线衍射图；2基本上与图17中所示一致的X射线粉末衍射图；和31和2的组合。另外，美金刚的结晶双羟萘酸盐可进一步具有或特征为表8中所示的粉末X射线衍射图。在再一个方面，本发明

36、也涉及含有以上描述的美金刚的双羟萘酸盐的组合物和含有所述组合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。0066下面的实施例意在举例说明而不是限制本发明的范围。实施例说明书CN104039765A8/18页100067实施例1由DMSO/水制备多奈哌齐与双羟萘酸的11摩尔比的多奈哌齐双羟萘酸盐多奈哌齐的一双羟萘酸盐将796MG的多奈哌齐游离碱和776MG的双羟萘酸溶于6ML的DMSO中并在室温下搅拌7小时。加入30ML的水使固体沉淀。将固体过滤后在4060下干燥，得到多奈哌齐与双羟萘酸的11摩尔比的多奈哌齐双羟萘酸盐。0068以上固体的X射线粉末衍射“XRPD”图采用BRUKERD8ADVAN

37、CEX射线粉末衍射计获得，使用铜K辐射，波长为15406。仪器条件包括步长002O/步，扫描速率02秒/步，2范围3至40度，电压40KV，电流40MA和LYNXEYE检测器。将样品装入凹式样品存贮器中进行分析。对于实施例1盐，X射线衍射图的一个典型实例示于图2。表1列出了X射线衍射数据，其中DA代表晶面间距，I代表典型的相对强度。关键的峰在表中1被加粗和加下划线。0069表1实施例2由DMSO/水体系制备多奈哌齐与双羟萘酸的21摩尔比的多奈哌齐双羟萘酸盐多奈哌齐的半双羟萘酸盐将1554MG的多奈哌齐游离碱和776MG的双羟萘酸溶于6ML的DMSO中并在室温下搅拌5小时。加入30ML的水使固体

38、沉淀。将固体过滤后在4050下干燥，得到多奈哌齐与双羟萘酸的21摩尔比的多奈哌齐双羟萘酸盐。对于实施例2盐，X射线衍射图的一个典型实例示于图3，晶面间距和典型的相对强度在表2中给出。关键的峰在表2中被加粗和加下划线。说明书CN104039765A109/18页110070表2实施例3由在水中的多奈哌齐盐酸盐和双羟萘酸二钠制备多奈哌齐与双羟萘酸的11摩尔比的多奈哌齐双羟萘酸盐多奈哌齐的半双羟萘酸盐将232MG的多奈哌齐盐酸盐溶于08ML的水中。将225MG的双羟萘酸二钠溶于2ML的水中。将双羟萘酸二钠溶液滴加到多奈哌齐盐酸盐溶液中。所得混合物将在室温下搅拌过夜并过滤。将固体在50下真空干燥，得到

39、多奈哌齐与双羟萘酸的11摩尔比的多奈哌齐双羟萘酸盐。0071实施例3盐的XRPD图示于图4。0072实施例4由在水中的多奈哌齐盐酸盐和双羟萘酸二钠制备多奈哌齐与双羟萘酸的21摩尔比的多奈哌齐双羟萘酸盐多奈哌齐的半双羟萘酸盐将2081MG的多奈哌齐盐酸盐溶于30ML的水中。将1075MG的双羟萘酸二钠溶于6ML的水中。将双羟萘酸二钠溶液滴加到多奈哌齐盐酸盐溶液中并将40ML的水加入到该混合溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时后过滤。将固体在50下真空干燥，得到多奈哌齐与双羟萘酸的21摩尔比的多奈哌齐双羟萘酸盐。0073实施例5由在乙醇中的多奈哌齐盐酸盐和双羟萘酸二钠制备多奈哌齐与双羟萘酸的11

40、摩尔比多奈哌齐的一双羟萘酸盐将2302MG的多奈哌齐盐酸盐溶于08ML的乙醇中；将2298MG的双羟萘酸二钠溶于2ML的乙醇中。将这两种乙醇溶液合并、搅拌过夜、过滤和在50下真空干燥，得到11多奈哌齐双羟萘酸盐。0074实施例5盐的XRPD图示于图5。它不同于图2和图3中所示的XRPD图。晶面间距和强度代表典型的相对强度，如表3所示。发现在水中重新形成浆液后，由这个过程获得的固体被转变成与图3具有相同XRPD图的固体。关键的峰在表3中被加粗和加下划线。说明书CN104039765A1110/18页120075表3实施例6通过差示扫描量热法DSC、热重量分析法TGA和核磁共振光谱法NMR表征多奈

41、哌齐双羟萘酸盐多奈哌齐双羟萘酸盐11和21使用DSC、TGA和NMR进行分析。DSC和TGA温谱图分别示于图6和图7，表明存在水合物或溶剂化物和存在不同晶体形式多晶型物A型和B型。0076NMR光谱在图810中提供。图8是在DMSO/水中制备的11盐的NMR光谱XRPD图的D间距如表1所示。多奈哌齐与双羟萘酸盐的摩尔比大约为11，根据1HNMR光谱的质子积分INTEGRATION测得。1HNMR400MHZ,DMSOD6化学位移记录在所有值的单位是PPM834S,2H,818D,2H,776D,2H,753M,2H,747M,3H,725T,2H,711T,3H,704S,2H,476S,2H

42、,431S,2H,384S,3H,379S,3H,318M,1H,292M,2H,262M,2H,197130M,9H。图9是在DMSO/水中制备的21盐的NMR光谱XRPD图的D间距如表2所示。多奈哌齐与双羟萘酸盐的摩尔比大约为21，根据1HNMR光谱的质子积分测得。1HNMR400MHZ,DMSOD6化学位移记录在单位是PPM821M,4H,767D,2H,775744M,10H,715T,2H,702M,6H,471S,2H,421S,4H,385S,6H,378S,6H,321M,2H,281M,4H,261M,4H,194130M,18H。图10是在乙醇中制备的11盐的NMR光谱说明

43、书CN104039765A1211/18页13XRPD图的D间距如表3所示。多奈哌齐与双羟萘酸盐的摩尔比大约为11，根据1HNMR光谱的质子积分测得。1HNMR400MHZ,DMSOD6化学位移记录在单位是PPM821M,4H,765D,2H,744M,2H,743M,3H,714T,2H,703M,4H,470S,2H,419S,2H,384S,3H,378S,3H,321M,1H,278M,2H,262M,2H,193127M,9H。0077实施例7在多奈哌齐双羟萘酸盐21的单次肌内剂量后的大鼠中多奈哌齐双羟萘酸盐的体内吸收的比较物理化学表征研究已表明，多奈哌齐双羟萘酸盐21是多奈哌齐双羟

44、萘酸盐的最稳定形式。因此，在大鼠模型中进行了药代动力学研究以评估在单次剂量肌内给药后多奈哌齐双羟萘酸盐21的体内吸收特征，使用多奈哌齐盐酸盐溶液剂作为参照。将十10只称重为30030克的雌性大鼠随机分到2个组中，每组5只大鼠。将多奈哌齐双羟萘酸盐21混悬剂和多奈哌齐盐酸盐溶液剂分别给予每组，通过在后腿按135MG/KG的剂量以多奈哌齐计进行肌内IM注射。在药代动力学研究中，多奈哌齐盐酸盐溶液剂用盐水溶液制备，将多奈哌齐双羟萘酸盐21用由羧甲基纤维素钠、甘露醇、聚山梨醇酯80、氢氧化钠和/或盐酸用于PH调节和注射用水组成的稀释液来悬浮。血液样品采集后移到装有抗凝剂肝素的管中。将血浆样品分离到带标

45、记的管中并于20冷冻保存直到用HPLCMS方法对其进行分析。在每个时间点抽取500L的血液。选择获取血浆样品的时间间隔分别是15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时和48小时，对于多奈哌齐盐酸盐溶液剂注射；和30分钟、90分钟、2小时、4小时、8小时、24小时、48小时、56小时、72小时、144小时、192小时、288小时和336小时，对于多奈哌齐双羟萘酸盐21混悬剂注射。0078结果示于图11。具体地讲，图11证明了在单次肌内注射后，多奈哌齐盐酸盐溶液剂被快速吸收，然后被清除。相比之下，在多奈哌齐双羟萘酸盐21的单次肌内注射后，多

46、奈哌齐血浆浓度的持续水平在前1小时内初始较快吸收之后维持，从而证明了使用多奈哌齐双羟萘酸盐达到了多奈哌齐的延长释放。0079实施例8用不同的溶剂系统筛选多奈哌齐双羟萘酸盐的概述本实施例提供在以上实施例中描述的多奈哌齐双羟萘酸盐筛选的概述。本发明的发明人发现用于制备所述盐的溶剂是重要的，因为许多盐对盐形成没有作用。0080当用乙醇可使用的乙醇的量足以溶解多奈哌齐游离碱；实际上，游离碱与乙醇的比率可以高达51游离碱乙醇和双羟萘酸该酸与乙醇之比可以高达101双羟萘酸乙醇作为盐形成用的溶剂系统时，只获得了多奈哌齐的一双羟萘酸盐而与使用的多奈哌齐游离碱和双羟萘酸的比率无关。0081当用DMSO和水作为盐

47、形成用的溶剂系统时，如果使用11比率的多奈哌齐游离碱和双羟萘酸，则获得一双羟萘酸盐；如果使用21比率的多奈哌齐游离碱和双羟萘酸，则获得该产物的半双羟萘酸盐。0082在用水可使用的游离碱与水的比率为701并且酸与水的比率为约1801作为盐形成用的溶剂系统的情况下，当使用多奈哌齐游离碱和双羟萘酸的11或21比率时，多奈哌齐的半双羟萘酸盐是唯一获得的产物。0083下表4描述可用于获得多奈哌齐的双羟萘酸盐的各种溶剂。说明书CN104039765A1312/18页140084表4基于干重损失的研究，使用上述溶剂系统获得的所有双羟萘酸盐都含有约49以重量计的含水量。多奈哌齐双羟萘酸盐水合的，21比率是最稳

48、定的盐。当这种水合盐在升高的温度例如高达120下加热时，它将转变成不稳定的无水形式。此时，无水形式将从大气中吸收水分并逐渐地变回水合物形式。0085实施例9多晶型物研究称取2080MG的多奈哌齐HCL，溶于30ML的水中，同时搅拌以提供溶液A。称取1075MG的双羟萘酸二钠，溶于6ML的水中，同时搅拌以提供溶液B。将溶液A加入到加了40ML水的溶液B中。将所得溶液搅拌至少3小时，然后过滤。将从过滤中获得的固体物在真空下干燥，得到多奈哌齐双羟萘酸盐。这种盐的X射线粉末衍射、热重量分析/差示扫描量热法和H研究将这种盐鉴定为“水合形式”。该水合盐当在120下干燥时可以转变成另一种多晶型物形式命名为“

49、无水形式”。水合形式在本文中也称为“A型”和无水形式在本文中也称为“B型”的X射线粉末衍射数据示于图12和图13。水合形式用X射线粉末衍射表征，如图12所示。X射线粉末衍射数据也示于下表5。关键的峰在表5中被加粗和加下划线。0086表5说明书CN104039765A1413/18页15说明书CN104039765A1514/18页16无水形式用X射线粉末衍射表征，如图13所示。X射线粉末衍射数据也示于下表6。关键的峰在表6中被加粗和加下划线。表6说明书CN104039765A1615/18页17实施例10利凡斯的明双羟萘酸盐的制备将20MG酒石酸利凡斯的明的025ML乙醇溶液加入到20MG双羟萘酸二钠盐的025ML乙醇溶液中。将所得溶液搅拌4小时，然后离心。将湿的产物在真空下于60干燥，得到利凡斯的明双羟萘酸盐11比率。该盐用X射线粉末衍射、差示扫描量热法和NMR表征，如图1416所示。X射线粉末衍射数据也示于下表7。关键的峰在表7中被加粗和加下划线。0087表7说明书CN104039765A1716/18页18说明书CN104039765A1817/18页19实施例11美金刚双羟萘酸盐的制备将22MG美金刚盐酸盐的025ML乙醇溶液加入到39MG双羟萘酸二钠盐的02