二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的新晶型及其制备方法.pdf

1、10申请公布号CN101993442A43申请公布日20110330CN101993442ACN101993442A21申请号200910091391122申请日20090824C07D451/10200601C07D451/00200601A61P7/1220060171申请人北京世纪迈劲生物科技有限公司地址102209北京市昌平区北七家镇宏翔鸿企业孵化基地D座72发明人高峰罗宣德刘玉忠叶光张铭锡74专利代理机构天津市杰盈专利代理有限公司12207代理人朱红星54发明名称二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的新晶型及其制备方法57摘要本发明公开了曲司氯铵的核心中间体二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型。本

2、发明公开的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型包括A，B，C三种晶型，其中三种晶型以度2表示的X射线粉末衍射光谱A在552、1088、1728、2188、3314有特征峰。B在602、874、1234、1538、1662、1754、1880、1936、2066、2178、2248、2292、2490有特征峰。C在542、1132、1680、1716、1850、1992、2188、2422有特征峰。A在晶型A熔点为23402350，晶型B熔点为22402270，晶型C熔点为22202230。同时本发明进一步公开了二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A，B，C三种晶型在制备治疗尿失禁药物曲司氯铵药物中的应用。5

3、1INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书10页附图3页CN101993445A1/1页21晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐。2一种二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型A，其特征在于用D/MAXRC型仪器在CUKA1辐射条件下，以度2表示的X射线粉末衍射光谱552、1088、1728、2188、3314处有特征峰吸收峰；和熔点为23402350。3一种二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型B，其其特征在于用D/MAXRC型仪器在CUKA1辐射条件下，以度2表示的X射线粉末衍射光谱在602、874、1234、1538、1662、1754、1836、1880、206

4、6、2178、2248、2292、2490处有特征吸收峰；和熔点为22402270。4一种二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型C，其其特征在于用D/MAXRC型仪器在CUKA1辐射条件下，以度2表示的X射线粉末衍射光谱在542、1132、1680、1716、1850、1992、2152、2188、2422处有特征吸收峰；和熔点为22202230。5一种制备权利要求2所述二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型A的方法，其特征在于称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下加入到二氯甲烷溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型A。6一种制备权利要求3所述二苯乙醇酸去甲托品酯

5、盐酸盐新晶型B的方法，其特征在于其特征在于称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下加入到氯仿、甲醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃或乙腈或它们任意比的混合物溶剂中，加热回流至溶解，冷却，常温结晶，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型B。7一种制备权利要求4所述二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型C的方法，其特征在于称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，搅拌下加入到乙醇溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型C。8一种二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的制备方法，其特征在于将二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，用氯化氢乙醇溶液，或氯化氢甲醇溶液处理，得二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐，其中粗品氯化氢

6、乙醇或氯化氢甲醇溶液的重量份数比为1120。氯化氢乙醇溶液，或氯化氢甲醇溶液中氯化氢含量为1030。9权利要求1所述的晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐作为曲司氯铵中间体在制备治疗尿失禁药物曲司氯铵中的应用。权利要求书CN101993442ACN101993445A1/10页3二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的新晶型及其制备方法技术领域0001本发明属于药物化学合成技术领域，涉及二苯乙醇酸去甲托品酯的新晶型，更具体的说是二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型A，B，C及其制备方法，同时也公开了晶型A，B，C作为曲司氯铵核心中间体在制备治疗尿失禁药物中的应用。背景技术0002尿失禁是老龄化国家老年人最常见

7、的症状之一，也是泌尿外科最常见的症状之一。作为一种临床常见疾病，尿失禁症可由精神因素、神经系统疾病、分娩、外伤等引起，其临床表现为尿液间断性或持续性不由自主地从尿道流出。虽然尿失禁并不引起器质性病变，但严重影响了患者的生活质量，并造成巨大的心理压力，影响患者在社会中的正常交往。0003曲司氯铵为新近上市的用于治疗伴有急迫性尿失禁症状的膀胱过度活动症的抗胆碱药物，具有抗胆碱能神经末梢M1，M2，M3受体的作用，从而拮抗乙酰胆碱对人膀胱平滑肌的收缩效应可有效降低膀胱平滑肌的紧张度、解除痉挛状态，显著增加最大膀胱容量、第1次逼尿肌收缩时膀胱容量，提高膀胱顺应性，降低最大逼尿肌压力，有效减轻尿频、尿急

8、以及尿失禁症状其中的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐是合成治疗尿失禁药物曲司氯铵的最后一步中间体，有关二苯乙醇酸去甲托品酯合成已有文献报道。VHBATHOLDE等人ARZNEIMFORSCH，17，719726，1967报道了以托品为起始原料，经5步反应得到二苯乙醇酸去甲托品酯。0004但在上述方法中都没有提及二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐晶型的研究。而二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的质量和稳定性对曲司氯铵的质量影响很大，本发明人在实验中意外地发现了二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型。该方法制备的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型质量稳定，可以批量生产，长期保存。在生产过程中重复回收利用反应溶剂，不仅对下一步生

9、产十分有利，而且反应收率高，对环境污染少，成品质量易控，适合于工业化大生产。0005众所周知，化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称为同质多晶型物质。不同的晶体具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出不同的物理性能。本发明通过X射线衍射获得了二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型A、B、C的X射线衍射图谱。发明内容0006本发明的目的之一是提供晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐。包括二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的A、B、C三种晶型的X射线衍射图谱。0007本发明的目的之二是提供二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A、B、C晶型的制备方法。该方法制备的二苯乙醇

10、酸去甲托品酯盐酸盐新晶型质量稳定，可以批量生产该中间体，长期保存。在生产过程中重复回收利用反应溶剂，不仅对下一步生产十分有利，而且反应收率说明书CN101993442ACN101993445A2/10页4高，对环境污染少，成品质量易控，适合于工业化大生产。0008本发明的目的之三是提供一种二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的制备方法，它是将二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，用氯化氢乙醇溶液，或氯化氢甲醇溶液处理，得二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐，其中粗品盐酸/乙醇或盐酸/甲醇溶液的重量份数比为1120。氯化氢乙醇溶液，或氯化氢甲醇溶液中氯化氢的浓度为1030。0009本发明是通过采用不同的有机溶剂，对二苯乙醇酸去

11、甲托品酯盐酸盐进行重结晶发现了质量好、溶解性好、稳定性高的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A、B、C三种晶型，其质量优良，HPLC归一法纯度可达995以上，单一杂质小于01，从而完成了本发明。为此，本发明的详细描述如下0010晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐包括A、B、C三种晶型，其中0011二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型A，其用D/MAXRC型仪器在CUKA1辐射条件下，以度2表示的X射线粉末衍射光谱A在552、1088、1140、1696、1728、2188、3314有特征峰；熔点为23402350。制备方法为称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品，搅拌下加入到二氯甲烷溶剂中，加热回流

12、至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型A。0012二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型B，其用D/MAXRC型仪器在CUKA1辐射条件下以度2表示的X射线粉末衍射光谱在B为602、874、1234、1538、1662、1754、1836、1880、1936、2066、2178、2248、2292、2490、2892处特征吸收峰；晶型B熔点为22402270。制备方法为称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品，搅拌下加入到氯仿、甲醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃或乙腈或它们任意比的混合物溶剂中，加热回流至溶解，冷却，常温结晶，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型B。优选的溶剂为甲醇、异丙醇

13、和氯仿，或它们任意比例的混合物，一般以1120比例混合，优选以1110比例混合。0013二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型C，其用D/MAXRC型仪器在CUKA1辐射条件下以度2表示的X射线粉末衍射光谱C在542、1028、1088、1132、1554、1680、1716、1850、1918、1992、2110、2152、2188、2336、2422、2466、2662、2922特征吸收峰；晶型C熔点为22202230。制备方法在于称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品，搅拌下加入到乙醇溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型C。0014本发明更加详细的描述

14、如下0015二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐在不同的溶剂中结晶的分别得到其三个稳定的多晶体，即晶型A，晶型B和晶型C。0016二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的多晶体A，其熔点为23402350，且其用D/MAXRC型仪器在CUKA1辐射条件下得到的X衍射图谱详见附图1，具有以2表示的X射线粉末衍射图谱552020，1088020，1140020，1696020，1728020，2188020，3314020的X衍射特征峰。制备二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的多晶体A，所用结晶溶剂优选为二氯甲烷。0017二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的多晶体B，其熔点为22402270，且其用D/MAXRC型仪器在CUKA1辐射

15、条件下得到的X衍射图谱详见附图2，具有以2表示的X射线粉末衍射图谱602020，874020，1234020，1538020，说明书CN101993442ACN101993445A3/10页51662020，1754020，1836020，1880020，1936020，2066020，2178020，2248020，2292020，2490020的X衍射特征峰。制备二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的多晶体B所用结晶溶剂为甲醇、异丙醇和氯仿，或它们任意比例的混合物，一般以1120比例混合，优选以1110比例混合。0018二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的多晶体C，其熔点为22202230，其用D/MAXR

16、C型仪器在CUKA1辐射条件下得到的X衍射图谱详见附图3，具有以2表示的X射线粉末衍射图谱具有542020，1028020，1088020，1132020，1554020，1680020，1716020，1850020，1918020，1992020，2110020，2152020，2188020，2336020，2422020，2466020，2662020，2922020，3314020的X衍射特征峰。制备二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的多晶体C所用结晶溶剂为乙醇。0019关于晶型A的典型实施例如下0020本发明另一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品，搅拌下加入到二氯

17、甲烷溶剂中加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型A。0021关于晶型B的典型实施例如下0022本发明一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品，搅拌下加入到氯仿溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型B。甲醇、异丙醇和氯仿，或它们任意比例的混合物，一般以1120比例混合，优选以1110比例混合。0023本发明另一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品，搅拌下加入到甲醇与异丙醇混合溶剂11中加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型B。0024本发明另一个典型的实施例中

18、，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品，搅拌下加入到异丙醇溶剂中加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型B。0025本发明再一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品，搅拌下加入到甲醇与氯仿12溶剂中。加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型B。0026关于晶型C的典型实施例如下0027本发明一个典型的实施例中，称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品，搅拌下加入到乙醇溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型C。0028本发明制备的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A晶型，B晶型，C晶型晶

19、型的X射线粉末衍射光谱，具体的特征如下00291、X射线粉末衍射0030仪器日本理学D/MAXRCX射线衍射仪0031靶CUK1辐射15405，225400032管压30和40KV说明书CN101993442ACN101993445A4/10页60033管流80和110MA0034扫描方式连续扫描，扫描速度4/MIN0035滤片石墨单色器0036狭缝DSSS1，RS015MM0037环境温度室温30，湿度6500382值误差2值0200039表1A晶型，B晶型，C晶型0040A晶型2I/I0B晶型2I/I0C晶型2I/I0552206023354245108810874100102814114

20、071234841088181696915384711328117281716627715542521881001754321680593314101836311716751880371850471936291918192066921992452178532110252248442152512292422188862490932336222892252422100246625266227292229331428004100422、湿热加速试验0043将样品用塑料袋密封保存，外套铝塑复合袋密封遮光置于RH755含饱和说明书CN101993442ACN101993445A5/10页7氯化钠水溶液的

21、干燥器中，置40恒温箱中，分别于1、2、3、6个月取样观察外观，再测定样品有关物质杂质和含量的变化。0044表3二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A晶型湿热加速40试验结果0045时间个月外观杂质含量二苯乙醇酸去甲托品酯粗品0白色结晶004996598871白色结晶004996398422白色结晶005995297353白色结晶006994896226白色结晶006994994200046表4二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐B晶型湿热加速40试验结果0047时间个月外观杂质含量二苯乙醇酸去甲托品酯粗品0白色结晶004996798871白色结晶004996498422白色结晶004996297353白色结晶0

22、06995896226白色结晶006995494200048表4二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐C晶型湿热加速40试验结果0049时间个月外观杂质含量二苯乙醇酸去甲托品酯粗品0白色结晶004997198871白色结晶004997398422白色结晶004996997353白色结晶005996796226白色结晶00799659420说明书CN101993442ACN101993445A6/10页80050本品于40，75相对湿度下放置6个月，外观、有关物质杂质及含量与0个月同批样品比较，均未有明显变化，均在合格范围内。说明在此湿度及其他条件下，本品40加速试验稳定，而二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品6

23、个月杂质明显增加。00513、长期留样试验0052将样品用塑料袋密封保存，外套铝塑复合袋密封遮光置于RH605含饱和亚硝酸钠水溶液的干燥器中，置25恒温箱中，分别于0、3、6、9、12、24个月取样，观察外观，测定样品有关物质和含量的变化。0053表4二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A、B、C三种晶型长期留样试验结果00540055本品于25，60相对湿度下放置24个月，外观、有关物质及含量与0个月同批样品比较，均未有明显变化，均在合格范围内，说明本品25长期留样试验基本稳定。00564、二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A、B，C三种晶型溶解度测定结果0057表50058说明书CN101993442ACN

24、101993445A7/10页90059本品在水中极易溶，在甲醇中易溶，在乙醇中易溶，在三氯甲烷、二氯甲烷略溶，在乙腈中略溶。0060本发明进一步公开了二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A、B，C三种晶型在制备治疗尿失禁药物曲司氯铵药物中的应用。0061本发明一个实验表明采用本发明的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A、B，C三种晶型与1，4二氯丁烷经过一步反应，即可得到曲司氯铵。收率可达93，质量好，产品纯度可达到995以上，单杂小于01。而单纯采用二苯乙醇酸去甲托品酯粗品直接通过下一步反应得到的曲司氯铵收率只有85，产品纯度在980，需要进一步的精制，才可以达到990以上，而且单杂很难做到小于01。006

25、2另外一个实验表明采用本发明二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A、B，C三种晶型方法制备的曲司氯铵，经过两种啮齿动物的急性和慢性毒性实验显示可观察到的副作用是由于药效活性的提高所致，而不是特异性的靶器官毒性，且没有性别间的差异。在最大耐受剂量下无生殖毒性，体内体外实验显示无致基因突变效应和致癌效应。0063本发明制备的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A、B，C三种晶型与现有的已知二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐化合物相比所具有的积极效果在于0064本发明制备的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A、B，C三种晶型，分子内部呈有序排列，故大大提高了溶解度，改善了吸收状态，增加了稳定性，同时，使用结晶后的中间体继续反应得到的最

26、终产品不需要重结晶，直接得到符合欧洲药典标准质量的曲司氯铵产品。同时曲司氯铵药物也表现出优良的理化性质，其收率高，质量好，纯度可达到995以上，有效的降低了生产成本，更适合大规模的工业化生产。0065图1，图1A为二苯乙醇酸去甲托品酯A晶型X射线粉末衍射图谱；0066图2，图2A为二苯乙醇酸去甲托品酯B晶型X射线粉末衍射图谱；0067图3，图3A为二苯乙醇酸去甲托品酯C晶型X射线粉术衍射图谱。说明书CN101993442ACN101993445A8/10页10具体实施方式0068以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列出的权利要求中发明的限制。其中的二苯乙醇酸去甲

27、托品酯盐酸盐结构如下00690070参考实施例10071二苯乙醇酸去甲托品酯的制备0072二苯乙醇酸托品酯512G0146MOL，溶于1，2二氯乙烷500ML中，搅拌下，加入氯甲酸乙酯140ML1596G，147MOL，加完回流反应24小时；减压除去溶剂并重结晶，得到N乙氧羰基去甲托品酯中间体。00731HNMRARX400，CDCL3，PPM732742M，10H，526528T，1H，424S，1H，408413M，4H，213216D，2H，167170D，2H，160162T，2H，120125M，5H。向上述中间体中加入浓盐酸450ML、冰醋酸300ML，搅拌下于95100反应15小

28、时，减压浓缩，向残余物中加入氯仿400ML、水200ML，搅拌下用氢氧化钠溶液碱化，分出有机层，200ML水洗，减压浓缩至干得白色固体二苯乙醇酸去甲托品酯300G，收率61。MSM13381。1HNMRARX400，CDCL3，PPM956S，2H，731739M，10H，524526T，1H，383S，2H，258264M，2H，179187M，4H，119127M，2H。0074将二苯乙醇酸托品酯102KG、1，2二氯乙烷120KG投入300L反应釜中，搅拌，加入氯甲酸乙酯318KG，加毕加热回流反应24H，反应完成后，减压浓缩至干，得N乙氧羰基去甲托品酯中间体119KG。将该中间体119

29、KG、浓盐酸100KG、冰醋酸624KG投入300L反应釜中，搅拌，加热于95100反应14H，减压浓缩反应液至干；向残物中加入氯仿886KG、水476KG。充分搅拌下用浓氢氧化钠水溶液碱化，搅拌30分钟，静置分层，下层用30KG水洗，减压浓缩至干得二苯乙醇酸去甲托品酯625KG，收率50，HPLC测定含量982。0075制备实施例10076二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的制备0077将上述得到的二苯乙醇酸去甲托品酯5克，用10ML的10的氯化氢乙醇溶液，或氯化氢甲醇溶液反应30分钟，浓缩，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐I。0078制备实施例2说明书CN10199

30、3442ACN101993445A9/10页110079二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的制备0080将上述得到的二苯乙醇酸去甲托品酯5克，用100ML的30的氯化氢乙醇溶液，或氯化氢甲醇溶液反应30分钟，浓缩，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐I。0081制备实施例30082称取二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品10G，搅拌下加入到300ML二氯甲烷溶剂中。加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型A，含量大于99，单杂小于01。0083制备实施例40084称取二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品10G，搅拌下加入到300ML异丙醇溶剂中，加热回流至溶解

31、，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型B，含量大于99，单杂小于01。0085制备实施例50086称取二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品10G，搅拌下加入到甲醇和氯仿混合溶剂1180ML中加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型B，含量大于99，单杂小于01。0087制备实施例60088称取二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品10G，搅拌下加入到氯仿60ML中加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型B，含量大于99，单杂小于01。0089制备实施例70090称取二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品10G，搅拌下加入到100ML乙醇溶剂中，加热回

32、流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型C，含量大于99，单杂小于01。0091制备实施例80092二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐多晶体的制备0093对二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐在不同溶剂下的结晶进行了试验。经熔点和用D/MAXRC型仪器在CUKA1辐射条件下测得的X光粉末衍射图谱表明对二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐在二氯甲烷、甲醇、氯仿、异丙醇和乙醇溶液中，加热溶解，在常温下放置结晶分别得到三种不同的稳定晶型结果见表6。0094晶体A，MP23402350；其以2表示的X射线粉末衍射图谱具有552020，1088020，1140020，1696020，1728020，218802

33、0，3314020的特征峰。0095晶体B，MP22402270，其以2表示的X射线粉末衍射图谱具有602020，874020，1234020，1538020，1662020，1754020，1836020，1880020，1936020，2066020，2178020，2248020，2292020，2490020的X衍射特征峰。0096晶体C，MP22202230，其以2表示的X射线粉末衍射图谱具有542020，1028020，1088020，1132020，1554020，1680020，说明书CN101993442ACN101993445A10/10页121716020，1850020

34、，1918020，1992020，2110020，2152020，2188020，2336020，2422020，2466020，2662020，2922020，3314020的X衍射特征峰。0097表6不同溶剂结晶的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐晶体的熔点0098二氯甲烷重结晶MP23402349晶A甲醇重结晶MP22602265晶B异丙醇重结晶MP22472257晶B氯仿重结晶MP22552262晶B乙醇重结晶MP22202230晶C0099以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。说明书CN101993442ACN101993445A1/3页13图1图1A说明书附图CN101993442ACN101993445A2/3页14图2图2A说明书附图CN101993442ACN101993445A3/3页15图3图3A说明书附图CN101993442A