3,3二取代的19去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途.pdf

1、10申请公布号CN104136452A43申请公布日20141105CN104136452A21申请号201280060883422申请日2012101261/547,29120111014US61/698,20420120907USC07J5/00200601C07J7/00200601C07J31/00200601C07J43/00200601A61K31/57200601A61K31/573200601A61K31/58200601A61P25/0020060171申请人萨奇治疗股份有限公司地址美国马萨诸塞州72发明人RB尤帕萨尼BC艾斯丘BL哈里森PS迪斯特法诺FG萨里特洛AJ罗比乔德

2、74专利代理机构北京市柳沈律师事务所11105代理人金拟粲54发明名称3,3二取代的19去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途57摘要本发明中提供根据式I和III的3,3二取代的19去甲甾族化合物，其中R1、R2、R3、R3、R4、R6A、R6A、R11A和R11B如本文中所定义。预期本发明的化合物对于多种CNS相关病症的预防和治疗，例如睡眠障碍、心境障碍、失眠症、焦虑、抑郁症、创伤性脑损伤TBI、应激和癫痫的治疗是有用的。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014061086PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0601362012101287PCT国际申请的公布数据WO20

3、13/056181EN2013041851INTCL权利要求书33页说明书128页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书33页说明书128页10申请公布号CN104136452ACN104136452A1/33页21式I的化合物或其药学上可接受的盐；其中R1为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、ORA1、SRA1、NRA12、OCORA1、OCOORA1、OCOSRA1、OCONRA12、SCORA2、SCOORA1、SCOSRA1、SCONRA12、NH

4、CORA1、NHCOORA1、NHCOSRA1、NHCONRA12、OSO2RA2、OSO2ORA1、SSO2RA2、SSO2ORA1、SORA2、SO2RA2、或SO2ORA1，其中RA1的各情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接到氧原子时的氧保护基团、当连接到硫原子时的硫保护基团、当连接到氮原子时的氮保护基团，或者两个RA1基团结合以形成取代或未取代的杂环或杂芳基环；和RA2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代

5、或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；R2为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OH、ORB1、OCORB1、NH2、NRB12、或NRB1CORB1，其中RB1的各情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基、当连接到氧原子时的氧保护基团、当连接到氮原子时的氮保护基团，或者两个RB1基团结合以形成取代或未取代的杂环；R3为取代或未

6、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；R3为氢、CORC1、COORC1、COSRC1、CONRC12、SO2RC2、SO2ORC1、PO2RC2、PO2ORC1、POORC12、PORC22、或PORC2ORC1，其中RC1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基、当连接到氧原子时的氧保护基团、当连接到硫原子时的硫保护基团、当连接到氮原子时的氮保护基团，或者两个RC1基团结合以

7、形成取代或未取代的杂环；和RC2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取权利要求书CN104136452A2/33页3代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；R4选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；R6A和R6B各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基，或者R6A和R6B结合以形成氧代O基团；R11A和R11B各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代

8、的烯基、取代或未取代的炔基、OH、ORD1、OCORD1、NH2、NRD12、或NRD1CORD1，其中RD1的各情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基、当连接到氧原子时的氧保护基团、当连接到氮原子时的氮保护基团，或者两个RD1基团结合以形成取代或未取代的杂环；或者R11A和R11B结合以形成氧代O基团；其中代表单键或双键，条件是如果双键存在于环B中，则R6A或R6B之一不存在，和条件是如果单键存在于环B中，则在C5处的氢在或位；条件是特别地排除下列化合物、及其盐权利要

9、求书CN104136452A3/33页4权利要求书CN104136452A4/33页5权利要求书CN104136452A5/33页62式III的化合物或其药学上可接受的盐；其中R1为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、ORA1、SRA1、NRA12、OCORA1、OCOORA1、OCOSRA1、OCONRA12、SCORA2、SCOORA1、SCOSRA1、SCONRA12、NHCORA1、NHCOORA1、NHCOSRA1、NHCONRA12、OSO2RA2、OSO2ORA

10、1、SSO2RA2、SSO2ORA1、SORA2、SO2RA2、或SO2ORA1，其权利要求书CN104136452A6/33页7中RA1的各情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接到氧原子时的氧保护基团、当连接到硫原子时的硫保护基团、当连接到氮原子时的氮保护基团，或者两个RA1基团结合以形成取代或未取代的杂环或杂芳基环；和RA2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取

11、代的杂芳基；R2为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OH、ORB1、OCORB1、NH2、NRB12、或NRB1CORB1，其中RB1的各情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基、当连接到氧原子时的氧保护基团、当连接到氮原子时的氮保护基团，或者两个RB1基团结合以形成取代或未取代的杂环；R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、

12、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；R3为氢、CORC1、COORC1、COSRC1、CONRC12、SO2RC2、SO2ORC1、PO2RC2、PO2ORC1、POORC12、PORC22、或PORC2ORC1，其中RC1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基、当连接到氧原子时的氧保护基团、当连接到硫原子时的硫保护基团、当连接到氮原子时的氮保护基团，或者两个RC1基团结合以形成取代或未取代的杂环；和RC2为取代或未取代的烷基

13、、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；R4选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；R6A和R6B各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基，或R6A和R6B结合以形成氧代O基团；R11A和R11B各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、OH、ORD1、OCORD1、NH2、NRD12、或NRD1CORD1，

14、其中RD1的各情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基、当连接到氧原子时的氧保护基团、当连接到氮原子时的氮保护基团，或者两个RD1基团结合以形成取代或未取代的杂环；或者R11A和R11B结合以形成氧代O基团；其中代表单键或双键，条件是如果双键存在于环B中，则R6A或R6B之一不存在，和条件是如果单键存在于环B中，则在C5处的氢在或位。3权利要求1或2的化合物，其中R1为氢、卤素、ORA1、SRA1、NRA12、OCORA1、OCOORA1、OCOSRA1、OCONRA12

15、、SCORA2、SCOORA1、SCOSRA1、SCONRA12、NHCORA1、NHCOORA1、NHCOSRA1、NHCONRA12、OSO2RA2、OSO2ORA1、SSO2RA2、SS权利要求书CN104136452A7/33页8O2ORA1、SORA2、SO2RA2、或SO2ORA1。4权利要求1或2的化合物，其中R1为氢、卤素、ORA1、NRA12、SSO2RA2、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的杂芳基。5权利要求1或2的化合物，其中R2为氢、取代或未取代的杂环基、OH、ORB1、OCORB1、NH2、NRB12、或NRB1CORB1。6权利要求1或2的化合物，其中R3为取

16、代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基。7权利要求1或2的化合物，其中R3为下式的基团其中R3A的各情况为氢、卤素、或ORF1，其中RF1为取代或未取代的烷基；且R3B和R3C的各情况独立地为氢、卤素、或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、或者取代或未取代的杂环基。8权利要求1或2的化合物，其中R3为氢。9权利要求1或2的化合物，其中R4为氢。10权利要求1或2的化合物，其中R6A和R6B各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基，或者R6A和R6B结合以形成氧代O基团。11权利要求1或2的化合物，其中R6A和R6B两者都

17、为氢。12权利要求1或2的化合物，其中R6A和R6B之一为非氢基团。13权利要求1或2的化合物，其中R6A为非氢基团。14权利要求1或2的化合物，其中R6A为非氢基团。15权利要求1或2的化合物，其中R6A为卤素或烷基且R6B为氢。16权利要求1或2的化合物，其中R6A和R6B两者都为卤素。17权利要求1或2的化合物，其中R6A和R6B两者都为烷基。18权利要求1或2的化合物，其中R6A和R6B结合以形成氧代基团。19权利要求1或2的化合物，其中R11A和R11B各自独立地为氢、OH、ORD1、OCORD1、NH2、NRD12、或NRD1CORD1，或者R11A和R11B结合以形成氧代O基团。

18、20权利要求1或2的化合物，其中R11A和R11B两者都为氢。21权利要求1或2的化合物，其中R11A和R11B之一为非氢基团。22权利要求1或2的化合物，其中R11A和R11B结合以形成氧代基团。23权利要求1的化合物，其中式I的化合物为式IA1、IA2或IA3权利要求书CN104136452A8/33页9或其药学上可接受的盐。24权利要求2的化合物，其中式III的化合物为式IIIA1、IIIA2或IIIA3或其药学上可接受的盐。25权利要求1的化合物，其中所述化合物选自权利要求书CN104136452A9/33页10权利要求书CN104136452A1010/33页11权利要求书CN104

19、136452A1111/33页12权利要求书CN104136452A1212/33页13权利要求书CN104136452A1313/33页14权利要求书CN104136452A1414/33页15权利要求书CN104136452A1515/33页16权利要求书CN104136452A1616/33页17权利要求书CN104136452A1717/33页18权利要求书CN104136452A1818/33页19权利要求书CN104136452A1919/33页20权利要求书CN104136452A2020/33页21权利要求书CN104136452A2121/33页22及其药学上可接受的盐。26

20、权利要求2的化合物，其中所述化合物选自权利要求书CN104136452A2222/33页23权利要求书CN104136452A2323/33页24权利要求书CN104136452A2424/33页25权利要求书CN104136452A2525/33页26权利要求书CN104136452A2626/33页27权利要求书CN104136452A2727/33页28权利要求书CN104136452A2828/33页29权利要求书CN104136452A2929/33页30权利要求书CN104136452A3030/33页31权利要求书CN104136452A3131/33页32权利要求书CN1041

21、36452A3232/33页33权利要求书CN104136452A3333/33页34及其药学上可接受的盐。27药物组合物，其包括药学上可接受的载体和权利要求126任一项的化合物或其药学上可接受的盐。28用于治疗需要其的受试者中的CNS相关障碍的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求121任一项的化合物、或其药学上可接受的盐。29权利要求28的方法，其中疾病或病症包括失眠症、抑郁症、心境障碍、惊厥性障碍、记忆障碍、注意障碍、焦虑障碍、双相型障碍、精神分裂症、抑郁症、双相型障碍、情感分裂性精神障碍、心境障碍、焦虑障碍、人格障碍、精神病、强迫性障碍、创伤后应激障碍、自闭症谱系障碍、精神抑郁症、

22、社交焦虑障碍、强迫症、疼痛、睡眠障碍、记忆障碍、痴呆、阿尔茨海默病、发作性疾病、创伤性脑损伤、中风、成瘾性障碍、自闭症、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、RETT综合征、戒断综合征、或耳鸣。30权利要求28的方法，其中口服施用所述化合物。31权利要求28的方法，其中长期施用所述化合物。权利要求书CN104136452A341/128页353,3二取代的19去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途0001相关申请0002本申请根据35USC119E要求2011年10月14日提交的美国临时专利申请USSN61/547,291和2012年9月7日提交的美国临时专利申请USSN61/698,204的优先权，将其各自通

23、过参考引入本文。背景技术0003脑兴奋性EXCITABILITY被定义为动物的唤醒水平范围从昏迷到惊厥的连续体，并通过各种神经递质调节。通常，神经递质对调节离子跨越神经元膜的传导性负责。在静止时，神经元膜具有约70MV的电势或膜电压，细胞内部相对于细胞外部是负的。电势电压是跨越神经元半透膜的离子K、NA、CL、有机阴离子平衡的结果。神经递质存储在突触前泡囊中并且在神经元作用电势的影响下释放。当释放到突触间隙中时，兴奋性化学递质例如乙酰胆碱将导致膜去极化电势从70MV到50MV的变化。该作用通过突触后烟碱受体介导MEDIATE，所述突触后烟碱受体由乙酰胆碱刺激以增加NA离子的膜渗透性。降低的膜电

24、势以突触后作用电势的形式刺激神经元兴奋性。0004在GABA受体复合物GRC的情况下，对脑兴奋性的作用通过GABA神经递质介导。GABA对总的脑兴奋性具有深度的影响，因为脑中的神经元的最高达40利用GABA作为神经递质。GABA通过调节氯根离子跨越神经元膜的传导来调节单独的神经元的兴奋性。GABA与其在GRC上的识别位点相互作用以促进氯根离子沿着GRC的电化学梯度流入细胞中。该阴离子水平的细胞内增加导致跨膜电位的超极化，使神经元对于兴奋性输入不太敏感即，降低的神经元兴奋性。换句话说，神经元中的氯根离子浓度越高，脑兴奋性唤醒水平越低。0005有许多文献证明，GRC对焦虑、发作行为和镇静的介导负责

25、。因此，GABA和像GABA一样起作用或促进GABA的作用的药物例如，治疗上有用的巴比妥酸盐和苯并二氮BZ例如通过与GRC上的特异性调节位点相互作用产生其治疗上有用的效果。积累的证据现已表明，除苯并二氮和巴比妥酸盐结合位点之外，GRC还包含对于神经活性类固醇甾族化合物，STERIODS的不同的位点LAN,NCETAL,NEUROCHEMRES163473561991。0006神经活性类固醇可内源性地出现。最有效力的内源性神经活性类固醇为3羟基5还原孕甾烷20酮和321二羟基5还原孕甾烷20酮，其分别为激素类固醇孕酮和脱氧皮质酮的代谢物。这些类固醇代谢物的改变脑兴奋性的能力在1986年被认识到M

26、AJEWSKA,MDETAL,SCIENCE232100410071986；HARRISON,NLETAL,JPHARMACOLEXPTHER2413463531987。0007卵巢激素孕酮及其代谢物已被证明对脑兴奋性有深度的影响BACKSTROM,TETAL,ACTAOBSTETGYNECOLSCANDSUPPL13019241985；PFAFF,DWANDMCEWEN,BS,SCIENCE2198088141983；GYERMEKETAL,JMEDCHEM111171968；LAMBERT,J说明书CN104136452A352/128页36ETAL,TRENDSPHARMACOLSCI8

27、2242271987。孕酮及其代谢物的水平随着月经周期的阶段而改变。已有许多文献证明，孕酮及其代谢物的水平在月经开始之前降低。在月经开始之前的一些身体症状的每月一次的重现也已被许多文献证明。已变成与经前综合征PMS有关的这些症状包括应激紧张、焦虑和偏头痛DALTON,K,PREMENSTRUALSYNDROMEANDPROGESTERONETHERAPY,2NDEDITION,CHICAGOYEARBOOK,CHICAGO1984。具有PMS的受试者具有在经期前存在且在经期后不存在的症状的每月一次的重现。0008以类似的方式，孕酮的减少也已与女性癫痫患者即月经性癫痫的发作频率的增加在时间上有关

28、LAIDLAW,J,LANCET,123512371956。对于孕酮代谢物的减少，已观察到更直接的关联ROSCISZEWSKAETAL,JNEUROLNEUROSURGPSYCH4947511986。另外，对于具有原发性全身性小发作癫痫的受试者，发作的时间发生率已与经前综合征的症状的发生率有关BACKSTROM,TETAL,JPSYCHOSOMOBSTETGYNAECOL28201983。已发现类固醇脱氧皮质酮在治疗具有与其月经周期有关的癫痫发作的受试者方面是有效的AIRD,RBANDGORDAN,G,JAMERMEDSOC1457157191951。0009还与低的孕酮水平有关的综合征是产后

29、抑郁症PND。在分娩之后孕酮水平立即急剧降低，导致PND的发作。PND的症状范围从轻度抑郁症到需要住院治疗的精神病。PND也与重度焦虑和应激性IRRITABILITY有关。PND有关的抑郁症不受通过经典的抗抑郁药的治疗的作用，且经历PND的女性显示PMS的增加的发生率DALTON,K,PREMENSTRUALSYNDROMEANDPROGESTERONETHERAPY,2NDEDITION,CHICAGOYEARBOOK,CHICAGO1984。0010共同地，这些观察结果暗示孕酮和脱氧皮质酮且更特别是它们的代谢物在脑兴奋性的稳态调节中的关键作用，其显示为与月经性癫痫、PMS和PND有关的发作

30、行为或症状的增加。降低的孕酮水平和与PMS、PND和月经性癫痫有关的症状之间的相关性BACKSTROM,TETAL,JPSYCHOSOMOBSTETGYNAECOL28201983；DALTON,K,PREMENSTRUALSYNDROMEANDPROGESTERONETHERAPY,2NDEDITION,CHICAGOYEARBOOK,CHICAGO1984已促使将孕酮用在其治疗中MATTSONETAL,“MEDROXYPROGESTERONETHERAPYOFCATAMENIALEPILEPSY,”ADVANCESINEPILEPTOLOGYXVTHEPILEPSYINTERNATIONA

31、LSYMPOSIUM,RAVENPRESS,NEWYORK1984,PP279282和DALTON,K,PREMENSTRUALSYNDROMEANDPROGESTERONETHERAPY,2NDEDITION,CHICAGOYEARBOOK,CHICAGO1984。然而，孕酮在上述综合征的治疗中不是一贯地有效的。例如，对于在PMS的治疗中的孕酮，剂量响应关系不存在MADDOCKSETAL,OBSTETGYNECOL1545735811986；DENNERSTEINETAL,BRITMEDJ29016171986。0011需要充当对于脑兴奋性的调节剂、以及用于CNS相关疾病的预防和治疗的试剂的

32、新型和改善的神经活性类固醇。本文中描述的化合物、组合物和方法针对该目标。发明内容0012本发明部分地基于提供具有良好的效力、药代动力学PK性质、口服生物利用度、可配制性FORMULATABILITY、稳定性、安全性、清除率廓清率，CLEARANCE和/或代谢的新型19去甲NOR化合物的期望。如本文中描述的化合物的一个关键特征是在C3位处的二取代。本发明人预见ENVISION在C3处的二取代消除氧化到酮的可能性，防止说明书CN104136452A363/128页37进一步的代谢，并降低二次消除途径例如葡萄苷酸化的可能性。本发明人进一步预见C3二取代的总效果应为改善总的PK参数和降低潜在的毒性和副

33、作用，这可容许在一些实施方式中，口服和/或长期地慢性地，CHRONICALLY施用。如本文中描述的化合物的另一关键特征是在C10位处存在氢“19去甲”而不是甲基。本发明人预见19去甲化合物与其C10甲基对应物相比具有改善的物理性质，例如改善的溶解性。本发明人预见溶解性的进一步增加，例如当AB环体系处于顺式构型时。0013因此，在一个方面中，本文中提供根据式I或III的化合物00140015或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药、立体异构体、互变异构体、同位素变体、或N氧化物、或它们的组合；其中R2、R4、R6A、R6B、R11A、R11B如本文中所定义，0016R1为氢、卤素、取代或未取

34、代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、ORA1、SRA1、NRA12、OCORA1、OCOORA1、OCOSRA1、OCONRA12、SCORA2、SCOORA1、SCOSRA1、SCONRA12、NHCORA1、NHCOORA1、NHCOSRA1、NHCONRA12、OSO2RA2、OSO2ORA1、SSO2RA2、SSO2ORA1、SORA2、SO2RA2、或SO2ORA1，其中RA1的各情况独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未

35、取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当连接到氧原子时的氧保护基团、当连接到硫原子时的硫保护基团、当连接到氮原子时的氮保护基团，或者两个RA1基团结合以形成取代或未取代的杂环或杂芳基环；和RA2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；0017R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；和0018R3为氢、CORC1、COORC1、COSRC1、CONRC1

36、2、SO2RC2、SO2ORC1、PO2RC2、PO2ORC1、POORC12、PORC22、或PORC2ORC1，其中RC1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基、当连接到氧原子时的氧保护基团、当连接到硫原子时的硫保说明书CN104136452A374/128页38护基团、当连接到氮原子时的氮保护基团，或者两个RC1基团结合以形成取代或未取代的杂环；和RC2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳

37、基、或者取代或未取代的杂芳基；0019其中独立地代表单键或双键，条件是如果双键存在于环B中，则R6A或R6B之一不存在，和条件是如果单键存在于环B中，则在C5处的氢在或位。0020在另一方面中，提供药物组合物，其包括式I或III的化合物和药学上可接受的载体。在一些实施方式中，本发明的化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在一些实施方式中，本发明的化合物以治疗有效量提供。在一些实施方式中，本发明的化合物以预防有效量提供。0021如本文中描述的化合物在一些实施方式中充当GABA调节剂，例如以正的或负的方式影响GABAA受体。作为中枢神经系统CNS的兴奋性的调节剂，当通过其调节GABAA受体的能力介

38、导时，预期这样的化合物具有CNS活性。0022因此，在另一方面中，提供治疗需要其的受试者中的CNS相关病症的方法，包括向受试者施用有效量的式I或III的化合物。在一些实施方式中，所述CNS相关病症为失眠症、抑郁症、心境障碍、惊厥性障碍、记忆障碍、注意障碍、焦虑障碍、双相型障碍、精神分裂症、抑郁症、双相型障碍、情感分裂性精神障碍、心境障碍、焦虑障碍、人格障碍、精神病、强迫性障碍、创伤后应激障碍、自闭症谱系障碍、精神抑郁症、社交焦虑障碍、强迫症、疼痛、睡眠障碍、记忆障碍、痴呆、阿尔茨海默病、发作性疾病、创伤性脑损伤、中风、成瘾性障碍、自闭症、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、RETT综合征、戒断综合征、或耳

39、鸣。0023由随后的详细描述、实施例和权利要求的考虑，其它目的和优点将对于本领域技术人员变得明晰。0024定义0025化学定义0026下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素根据HANDBOOKOFCHEMISTRYANDPHYSICS第75版的封面内页的CAS版本的元素周期表确定，且具体官能团通常如其中所描述的那样定义。另外，有机化学的一般原理、以及具体官能部分和反应性描述于如下中THOMASSORRELL，ORGANICCHEMISTRY，UNIVERSITYSCIENCEBOOKS，SAUSALITO，1999；SMITHANDMARCH，MARCHSADVANCEDORGA

40、NICCHEMISTRY，5THEDITION，JOHNWILEYSONS，INC，NEWYORK，2001；LAROCK，COMPREHENSIVEORGANICTRANSFORMATIONS，VCHPUBLISHERS，INC，NEWYORK，1989；和CARRUTHERS，SOMEMODERNMETHODSOFORGANICSYNTHESIS，3RDEDITION，CAMBRIDGEUNIVERSITYPRESS，CAMBRIDGE，1987。0027本文中描述的化合物可包括一个或多个非对称中心，且因此可以多种异构体形式例如对映异构体和/或非对映异构体存在。例如，本文中描述的化合物可为

41、单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物分离，所述方法包括手性高压液相色谱法HPLC以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过非对称合成制备。参见，例如，JACQUESETAL,ENANTIOMERS,RACEMATESANDRESOLUTIONSWILEYINTERSCIENCE,NEWYORK,1981；说明书CN104136452A385/128页39WILENETAL,TETRAHEDRON3327251977；ELIEL,STEREOCHEMIST

42、RYOFCARBONCOMPOUNDSMCGRAWHILL,NY,1962；和WILEN,TABLESOFRESOLVINGAGENTSANDOPTICALRESOLUTIONSP268ELELIEL,ED,UNIVOFNOTREDAMEPRESS,NOTREDAME,IN1972。本发明另外包括作为基本上不含其它异构体的单独异构体、或者作为多种异构体的混合物的本文中描述的化合物。0028如本文中所使用的纯的对映异构体化合物基本上不含所述化合物的其它对映异构体或立体异构体即，处于对映异构体过量。换句话说，化合物的“S”形式基本上不含所述化合物的“R”形式，且因此处于“R”形式的对映异构体过量。

43、术语“对映异构体纯的”或“纯的对映异构体”表示化合物包括超过75重量、超过80重量、超过85重量、超过90重量、超过91重量、超过92重量、超过93重量、超过94重量、超过95重量、超过96重量、超过97重量、超过98重量、超过985重量、超过99重量、超过992重量、超过995重量、超过996重量、超过997重量、超过998重量或超过999重量的所述对映异构体。在一些实施方式中，所述重量是基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。0029如本文中所使用的和除非另外说明，术语“对映异构体纯的R化合物”是指至少约80重量的R化合物和至多约20重量的S化合物、至少约90重量的R化合物和至多约

44、10重量的S化合物、至少约95重量的R化合物和至多约5重量的S化合物、至少约99重量的R化合物和至多约1重量的S化合物、至少约999重量的R化合物或至多约01重量的S化合物。在一些实施方式中，所述重量是基于化合物的总重量。0030如本文中所使用的和除非另外说明，术语“对映异构体纯的S化合物”或“S化合物”是指至少约80重量的S化合物和至多约20重量的R化合物、至少约90重量的S化合物和至多约10重量的R化合物、至少约95重量的S化合物和至多约5重量的R化合物、至少约99重量的S化合物和至多约1重量的R化合物、或者至少约999重量的S化合物和至多约01重量的R化合物。在一些实施方式中，所述重量是

45、基于化合物的总重量。0031在本文中提供的组合物中，对映异构体纯的化合物可与其它活性或非活性成分一起存在。例如，包括对映异构体纯的R化合物的药物组合物可包括，例如，约90的赋形剂和约10的对映异构体纯的R化合物。在一些实施方式中，这样的组合物中的对映异构体纯的R化合物可例如包括所述化合物的总重量的至少约95重量的R化合物和至多约5重量的S化合物。例如，包括对映异构体纯的S化合物的药物组合物可包括例如约90的赋形剂和约10的对映异构体纯的S化合物。在一些实施方式中，这样的组合物中的对映异构体纯的S化合物可例如包括所述化合物的总重量的至少约95重量的S化合物和至多约5重量的R化合物。在一些实施方式

46、中，活性成分可用很少的赋形剂或载体或者不用赋形剂或载体配制。0032冠词“一个种A，AN”可在本文中用来指该冠词的语法对象的一个种或超过一个种即，至少一个种。作为例子，“类似物”意指一个种类似物或超过一个种类似物。0033下列术语意图具有下面随其提供的含义并且在理解本发明的说明书和预期范围说明书CN104136452A396/128页40中是有用的。0034当列举数值的范围时，意图包括在所述范围内的每个数值和子范围。例如“C16烷基”意图包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C16、C15、C14、C13、C12、C26、C25、C24、C23、C36、C35、C34、C46、C45和C56

47、烷基。0035“烷基”是指具有120个碳原子的直链或支化的饱和烃基的基团“C120烷基”。在一些实施方式中，烷基具有112个碳原子“C112烷基”。在一些实施方式中，烷基具有110个碳原子“C110烷基”。在一些实施方式中，烷基具有19个碳原子“C19烷基”。在一些实施方式中，烷基具有18个碳原子“C18烷基”。在一些实施方式中，烷基具有17个碳原子“C17烷基”。在一些实施方式中，烷基具有16个碳原子“C16烷基”，在本文中也称作“低级烷基”。在一些实施方式中，烷基具有15个碳原子“C15烷基”。在一些实施方式中，烷基具有14个碳原子“C14烷基”。在一些实施方式中，烷基具有13个碳原子“C

48、13烷基”。在一些实施方式中，烷基具有12个碳原子“C12烷基”。在一些实施方式中，烷基具有1个碳原子“C1烷基”。在一些实施方式中，烷基具有26个碳原子“C26烷基”。C16烷基的实例包括甲基C1、乙基C2、正丙基C3、异丙基C3、正丁基C4、叔丁基C4、仲丁基C4、异丁基C4、正戊基C5、3戊基C5、戊基C5、新戊基C5、3甲基2丁基C5、叔戊基C5和正己基C6。烷基的额外实例包括正庚基C7、正辛基C8等。除非另外规定，否则烷基的各情况独立地为任选地取代的，即，未取代的“未取代的烷基”或被一个或多个取代基例如15个取代基、13个取代基或1个取代基取代的“取代的烷基”。在一些实施方式中，烷基为未取代的C110烷基例如，CH3。在一些实施方式中，烷基为取代的C110烷基。0036“亚烷基”是指如上定义的取代或未取代的烷基，其中两个氢被除去以提供二价基团。示例性的二价亚烷基包括，但不限于，亚甲基CH2、亚乙基CH2CH2、亚丙基异构体例如，CH2CH2CH2和CHCH3CH2等。0037“烯基”是指具有220个碳原子、一个或多个碳碳双键且不具有三键的直链或支化的烃基的基团“C220烯基”。在