长春西汀特种超细粉体冻干制剂及其制备方法.pdf

1、10申请公布号CN104083329A43申请公布日20141008CN104083329A21申请号201410059789822申请日20140221A61K9/19200601A61K31/4375200601C07D461/00200601A61P9/10200601A61P9/12200601A61P25/00200601A61P25/14200601A61P25/28200601A61P25/0420060171申请人杭州长典医药科技有限公司地址310052浙江省杭州市滨江区江南大道3688号通策广场2幢701室72发明人傅苗青李凤生陈宇东厉达中杨孟林74专利代理机构中国商标专利事

2、务所有限公司11234代理人宋义兴马云超54发明名称长春西汀特种超细粉体冻干制剂及其制备方法57摘要本发明公开了一种长春西汀的特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，以（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯为原料，经过洗脱、浓缩、冷却后变成提纯的长春西汀，将提纯的长春西汀用气流粉碎成超细粉体，然后将长春西汀特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温减压真空干燥，最后进行高温干燥制得长春西汀的特种超细粉体冻干制剂。51INTCL权利要求书2页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页10申请公布号CN104083329ACN1040

3、83329A1/2页21一种长春西汀的特种超细粉体冻干制剂，其特征在于所述长春西汀的特种超细粉体以（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯为原料，经过一系列洗脱、浓缩、冷却后变成提纯的长春西汀，再经过干燥、气流超细粉碎、冻干后获得长春西汀的特种超细粉体冻干制剂。2根据权利要求1所述的一种长春西汀的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤步骤1，将（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯加入无水乙醇中，再加入纯氢氧化钾，加热回流，至薄层检测无（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯，再用浓盐酸将反应液的PH值调至6，

4、浓缩反应至干，加水洗涤至中性，抽滤干燥，得到的产物为长春胺酸；步骤2，将步骤1所得长春胺酸置于无水乙醇中溶解，再加入苯乙烯阳离子交换树脂，同时升高温度，待温度升至7580时，滴加浓酸，回流反应至薄层检测无长春胺酸，再将反应冷却，冷却后将反应液PH调至9；步骤3，将步骤2所得的PH值为9的反应液，用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷水洗至中性，浓缩放置结晶，抽滤，固体用少量乙醇漂洗，干燥，得到提纯的长春西汀；步骤4，将提纯的长春西汀用气流粉碎成超细粉体，然后将长春西汀特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温减压真空干燥，最后进行高温干燥制得长春西汀的特种超细粉体冻干制剂。3根据权利要求2所述的一

5、种长春西汀的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤1中的无水乙醇为（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯的10倍量体积的无水乙醇；所述步骤1中的纯氢氧化钾为（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯的2倍质量的纯氢氧化钾。4根据权利要求2所述的一种长春西汀的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤2中的无水乙醇为长春胺酸的3540倍量体积的无水乙醇；所述步骤2中的苯乙烯阳离子交换树脂为长春胺酸的45倍质量的苯乙烯阳离子交换树脂。5根据权利要求2所述的一种长春西汀的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤2中滴加的浓酸为长春

6、胺酸的5倍质量的浓盐酸或者浓硫酸。6根据权利要求2所述的一种长春西汀的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤3中用于漂洗的乙醇为浓度85的乙醇。7根据权利要求2所述的一种长春西汀的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤3中的干燥方法为真空干燥法，包括以下步骤常压过滤，滤饼用去离子水多次洗涤后放入50和真空度为008MPA的真空箱中干燥12小时。8根据权利要求2所述的一种长春西汀的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤4中的气流粉碎采用多级粉碎。9根据权利要求2所述的一种长春西汀的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤4中的气流粉碎的气流速度为35

7、0450M/S,超细粉体的颗粒直径为063M。10根据权利要求2所述的一种长春西汀的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤4中的长春西汀3545G，注射用水加至2000ML，冻干后制成1000瓶；权利要求书CN104083329A2/2页3预冻温度为35，预冻时间为24小时；减压真空干燥的温度为358，干燥时间为2428小时；高温干燥温度为35，干燥时间为68小时。权利要求书CN104083329A1/4页4长春西汀特种超细粉体冻干制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种长春西汀特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，属于医药技术领域。背景技术0002长春西汀，其化学名称为乙基（1

8、3AS,13BS）13A乙基2,3,5,613A,13B六氢1H吲哚3,2,1DE吡啶3,2,1IJ1,5二氮杂萘12羧酸，英文名为VINPOCETINE，分子式C22H26N2O2，分子量35046，结构式如下00030004长春西汀是从夹竹桃科植物提取的一种生物碱，为长春胺的衍生物。长春西汀可选择性地抑制脑血管平滑肌钙离子依懒性磷酸二酯酶，使脑血管扩张，继而增加脑血量，改善脑循环，对心脏和血压影响不大。目前临床用于头昏、头痛、记忆障碍、行动障碍、失语症、高血压性脑病等，还用于大脑血液循环障碍而引起的精神性或神经性症状。长春西汀起效快，耐受性好，不良反应小，使其成为临床常用药之一。00051

9、999年12月，“特种超细粉体制备技术”获得国家科技进步一等奖，获奖单位南京理工大学（李凤生），证书号30100301。2014年元月2日，南京理工大学关于“特种超细粉体制备技术在药物制剂中的应用”独家受让于长典医药公司，并对相应产品进行制剂开发与产业化。0006国内外已经公开了多种合成长春西汀的方法，但是现有的长春西汀存在纯度低、颗粒大、粉末定型差，产品稳定性差，生产周期长，成本高等缺点。发明内容0007本发明的目的在于提供一种长春西汀的特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，使长春西汀具有纯度高、颗粒小、粉末定型好、溶解性好、生物活性好等优点。0008为解决上述技术问题，本发明的长春西汀的特种超

10、细粉体冻干制剂（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯为原料，经过一系列洗脱、浓缩、冷却后变成提纯的长春西汀，再经过干燥、气流超细粉碎、冻干后获得长春西汀的特种超细粉体冻干制剂。说明书CN104083329A2/4页50009为解决上述技术问题，本发明的长春西汀的特种超细粉体冻干制剂的制备方法，该方法包括如下步骤0010步骤1，将（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯加入无水乙醇中，再加入纯氢氧化钾，加热回流，至薄层检测无（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯，再用浓盐酸将反应液的PH值调至6，浓缩反应至干，加水洗涤至中性，抽滤干

11、燥，得到的产物为长春胺酸；0011步骤2，将步骤1所得长春胺酸置于无水乙醇中溶解，再加入苯乙烯阳离子交换树脂，同时升高温度，待温度升至7580时，滴加浓酸，回流反应至薄层检测无长春胺酸，再将反应冷却，冷却后将反应液PH调至9；0012步骤3，将步骤2所得的PH值为9的反应液，用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷水洗至中性，浓缩放置结晶，抽滤，固体用少量乙醇漂洗，干燥，得到提纯的长春西汀；0013步骤4，将提纯的长春西汀用气流粉碎成超细粉体，然后将长春西汀特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温减压真空干燥，最后进行高温干燥制得长春西汀的特种超细粉体冻干制剂。0014作为本发明的改进，该步骤1中

12、的无水乙醇为（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯的10倍量体积的无水乙醇；所述步骤1中的纯氢氧化钾为（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯的2倍质量的纯氢氧化钾。0015作为本发明的改进，该步骤2中的无水乙醇为长春胺酸的3540倍量体积的无水乙醇，其中最优方案为长春胺酸的38倍量体积的无水乙醇；所述步骤2中的苯乙烯阳离子交换树脂为长春胺酸的45倍质量的苯乙烯阳离子交换树脂，其中最优方案为长春胺酸的4倍质量的苯乙烯阳离子交换树脂。0016作为本发明的改进，该步骤2中滴加的浓酸为长春胺酸的5倍质量的浓盐酸或者浓硫酸，其中最优方案为长春胺酸的5倍质量的浓

13、硫酸。0017作为本发明的改进，该步骤3中用于漂洗的乙醇为浓度85的乙醇。0018作为本发明的改进，该步骤3中的干燥方法为真空干燥法，包括以下步骤常压过滤，滤饼用去离子水多次洗涤后放入50和真空度为008MPA的真空箱中干燥12小时。0019作为本发明的改进，该步骤4中的气流粉碎采用多级粉碎。0020作为本发明的改进，步骤4中的气流粉碎的气流速度为350450M/S,超细粉体的颗粒直径为063M。0021作为本发明的改进，步骤4中的长春西汀为3545G，注射用水加至2000ML，冻干后制成1000瓶；预冻温度为35，预冻时间为24小时；减压真空干燥的温度为358，干燥时间为2428小时；高温干

14、燥温度为35，干燥时间为68小时。0022与现有技术相比，本发明的长春西汀的特种超细粉体制剂具有纯度高、杂质少的特点。本发明的长春西汀的特种超细粉体制剂具有颗粒小、粉末定型佳、溶解性好的特点，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率，降低药物消耗。具体实施方式说明书CN104083329A3/4页60023下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。0024实施例10025将2KG的（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯置于10倍量体积的无水乙醇中，再加入2倍

15、质量的纯氢氧化钾，加热回流，至薄层检测无（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯，再用浓盐酸将反应液的PH值调至6，浓缩反应至干，加水洗涤至中性，抽滤干燥，得到产物长春胺酸。0026再将得到的产物长春胺酸置于38倍量体积的无水乙醇溶解，再加入4倍质量的苯乙烯阳离子交换树脂，同时升高温度至7580时，滴加5倍质量的浓硫酸，回流反应至薄层检测无长春胺酸，再将反应冷却，冷却后将反应液PH调至9；再将PH值为9的反应液，用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷水洗至中性，浓缩放置结晶，抽滤，固体用85的乙醇漂洗，再放入50和真空度为008MPA的真空箱中干燥12小时得到提纯的长春西汀。0027将

16、提纯的长春西汀用多级气流粉碎成超细粉体，气流速度控制为400M/S，粉碎成颗粒直径为062M特种超细粉体。0028经HPLC分析，长春西汀的纯度为999。0029取所得长春西汀40G，注射用水加至2000ML，冻干后制成1000瓶；预冻温度为35，预冻4小时；减压真空干燥的温度为40，干燥时间为26小时；高温干燥温度为35，干燥6小时制得长春西汀的特种超细粉体冻干制剂。0030实施例20031将2KG的（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧酸甲酯置于10倍量体积的无水乙醇中，再加入2倍质量的纯氢氧化钾，加热回流，至薄层检测无（3，14，16）14，15二氢14羟基象牙烯宁14羧

17、酸甲酯，再用浓盐酸将反应液的PH值调至6，浓缩反应至干，加水洗涤至中性，抽滤干燥，得到产物长春胺酸。0032再将得到的产物长春胺酸置于40倍量体积的无水乙醇溶解，再加入4倍质量的苯乙烯阳离子交换树脂，同时升高温度至7580时，滴加5倍质量的浓硫酸，回流反应至薄层检测无长春胺酸，再将反应冷却，冷却后将反应液PH调至9；再将PH值为9的反应液，用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷水洗至中性，浓缩放置结晶，抽滤，固体用85的乙醇漂洗，再放入50和真空度为008MPA的真空箱中干燥12小时得到提纯的长春西汀。0033将提纯的长春西汀用多级气流粉碎成超细粉体，气流速度控制为380M/S，粉碎成颗粒直径为083M特

18、种超细粉体。0034经HPLC分析，长春西汀的纯度为9982。0035取所得长春西汀40G，注射用水加至2000ML，冻干后制成1000瓶；预冻温度为35，预冻4小时；减压真空干燥的温度为40，干燥时间为26小时；高温干燥温度为35，干燥6小时制得长春西汀的特种超细粉体冻干制剂。0036实施例3（对比）0037采用与实施例1相同的方法步骤制得提纯的长春西汀。0038将提纯的长春西汀用气流粉碎成超细粉体，气流速度控制为500M/S，粉碎成颗粒直径为0625M特种超细粉体。0039采用高压气流喷射粉碎方式制备超细粉体，生产过程简单易控，可以使产品细度说明书CN104083329A4/4页7达到05

19、5M，而且产品粒度分布较窄，颗粒表面光滑，颗粒形状规则。采用气流多级粉碎可以合理利用能源，较少能耗，并能根据需要控制超细粉体颗粒直径。0040当气流速度达到350450M/S，颗粒直径可达到063M时，可以使长春西汀具有很好的溶解性。当气流速度超过450M/S时，颗粒细度并没有随速度的增大而进一步缩小；另一方面，当颗粒直径小于05M时，溶解性不再随着颗粒直径的变小而增大。因此，长春西汀的超细粉体的颗粒直径采用063M是非常经济有效的。0041采取上述方式制成的长春西汀的特种超细粉体冻干制剂，与现有技术相比，本发明的长春西汀的特种超细粉体制剂具有纯度高、杂质少的特点。本发明的长春西汀的特种超细粉体制剂具有颗粒小、粉末定型佳、溶解性好的特点，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率。说明书CN104083329A