5氮杂胞嘧啶的制备方法.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410612338.2(22)申请日 2014.11.04C07D 251/16(2006.01)(71)申请人常州康丽制药有限公司地址 213105 江苏省常州市武进区洛阳镇戴溪街(72)发明人陈敖 卢兵 孙永康 殷波巢向红 潘国卿 曹忠伟(74)专利代理机构常州市维益专利事务所 32211代理人王凌霄(54) 发明名称5-氮杂胞嘧啶的制备方法(57) 摘要本发明涉及一种5-氮杂胞嘧啶的制备方法，甲酸先与部分双氰胺于5060反应，待反应平稳后分批加入余下的双氰胺，于5060保温反应4小时，接着升温到100110反应1小时，然后分2

2、次加入醋酐，升温回流反应2小时，降温至6070后加入乙醇，继续降温至室温，过滤5-氮杂胞嘧啶粗品，再用乙酸乙酯和乙醇的混合液，过滤，烘干，得5-氮杂胞嘧啶成品。本发明的有益效果是：制备得到的5-氮杂胞嘧啶HPLC纯度在98.5以上，其中杂质1含量小于0.5，杂质2含量小于0.1，工艺安全好，无工艺废水，适合于大规模工业化生产。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页(10)申请公布号 CN 104402836 A(43)申请公布日 2015.03.11CN 104402836 A1/1页21.一种5-氮杂胞嘧啶的制备方法，其特征是

3、：包括以下步骤：(1)将1.4倍于双氰胺质量的甲酸投入反应釜中，先加入双氰胺质量的2030，控制反应温度60，待反应温度不再上升时，分批慢慢加入余下的双氰胺，控制反应温度60，5060搅拌反应3.54.5小时；(2)升温至90120，保温反应3090分钟；(3)先慢慢加入1.21.3倍于双氰胺质量的醋酐，100110搅拌3060分钟，再慢慢加入0.91.0倍于双氰胺质量的醋酐，升温到回流，保持回流反应2小时；(4)降温至6070，加入1.01.5倍于双氰胺质量的乙醇，降温至室温，过滤；(5)将步骤(4)得到的滤饼投入反应釜，分别加入4.55.0倍于双氰胺质量的乙酸乙酯和0.91.0倍于双氰胺质

4、量的乙醇，升温至6575，搅拌4575分钟；(6)趁热过滤，烘干，得5-氮杂胞嘧啶，5-氮杂胞嘧啶的HPLC纯度大于98.5，杂质1含量小于0.5，杂质2含量小于0.1。2.根据权利要求1所述的5-氮杂胞嘧啶的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中先加入双氰胺的量为双氰胺质量的25，分批慢慢加入余下双氰胺时的温度为5060，搅拌反应为4小时。3.根据权利要求1所述的5-氮杂胞嘧啶的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中升温温度为100110，保温反应60分钟。4.根据权利要求1所述的5-氮杂胞嘧啶的制备方法，其特征是：所述的步骤(3)中醋酐的总用量为双氰胺质量的2.2倍，搅拌时间为45分钟。5

5、.根据权利要求1所述的5-氮杂胞嘧啶的制备方法，其特征是：所述的步骤(4)中乙醇的用量为双氰胺质量的1.2倍。6.根据权利要求1所述的5-氮杂胞嘧啶的制备方法，其特征是：所述的步骤(5)中乙酸乙酯的用量为双氰胺质量的4.8倍，乙醇的用量为双氰胺质量的0.96倍。权 利 要 求 书CN 104402836 A1/4页35- 氮杂胞嘧啶的制备方法技术领域0001 本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种5-氮杂胞嘧啶的制备方法。背景技术0002 核苷类药物在体内可以干扰或直接作用于核酸的代谢过程，阻断蛋白质、核酸的合成，因而这类化合物在抗病毒和抗肿瘤领域中具有非常明显的优势，已引起全球化学家和药物

6、学家们的广泛关注，近十几年来这方面的研发速度非常快，是人类流行病(如艾滋病、乙型肝炎、流感)治疗的首选药物之一。核苷类化合物的共同结构特点是由糖基和碱基构成，对核苷的结构进行修饰或者改造就可能获得新的抗病毒、抗肿瘤药物。其中核苷的碱基部分主要包括嘌呤和嘧啶，碱基改造是研究和筛选药物的一条优质途径。5-氮杂胞嘧啶是经过结构改造的嘧啶类碱基，为目前已上市的核苷类抗肿瘤药物地西他滨、阿扎胞苷的关键中间体。0003 5-氮杂胞嘧啶的合成按起始原料的不同可分为两种,其中以脒基脲和原甲酸三乙酯为原料，在N,N-二甲基甲酰胺中回流反应得到5-氮杂胞嘧啶，因其收率低于30，工业生产上较少应用；以双氰胺和甲酸为

7、原料，是目前广泛采用的5-氮杂胞嘧啶制备路线，反应方程式如下：0004 0005 由于双氰胺在较高的温度时会与水反应生成尿素，尿素与双氰胺反应生成中间态化合物M，然后分别经脱氨反应生成三聚氰酸二酰胺(杂质1)、经脱水反应生成三聚氰胺(杂质2)，反应方程式如下：0006 说 明 书CN 104402836 A2/4页40007 由于杂质1和杂质2的结构与5-氮杂胞嘧啶非常相似，在用高效液相色谱(HPLC)进行纯度分析时对洗脱剂有特殊要求，单纯用乙腈-水或者甲醇-水为流动相无法将这两个杂质分离出来，会造成测试纯度较实际偏高。目前国内生产的5-氮杂胞嘧啶实际纯度大多在96左右。应用此种纯度的5-氮杂

8、胞嘧啶为中间体制备地西他滨和阿扎胞苷，都需要经过多次精制产品质量才能合格，致使最终产品原料成本上升。0008 另外，由于上述反应放热剧烈，一次性投入全部物料后升温反应会带来非常大的安全隐患，不宜在工业上应用；采用分批加料，然后直接升温到回流反应，能够部分解决安全问题，但不能降低杂质1和杂质2的生成几率，需多次精制5-氮杂胞嘧啶的纯度才能达到98以上。发明内容0009 本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种5-氮杂胞嘧啶的制备方法，以双氰胺和甲酸为原料，通过采用降低反应温度、分批加料的方式降低了杂质1和杂质2的生成几率，同时通过采用与众不同的后处理方式，制备得到了高品质的5-氮杂

9、胞嘧啶。0010 按本发明方法制备得到的5-氮杂胞嘧啶采用高效液相色谱分析，应用HP-SCX柱(150mm4.6mm，5m)或类似色谱柱，紫外检测器，检测波长240nm，以0.2mol/L的甲酸铵溶液(用甲酸调pH至4.60)为流动相，流速0.6ml/min，理论板数按主峰计算不低于2000，杂质1的相对保留时间约为2.13，杂质2的相对保留时间约为2.90，为制备高纯度的5-氮杂胞嘧啶提供了支持。0011 本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种5-氮杂胞嘧啶的制备方法，包括以下步骤：0012 (1)将1.4倍于双氰胺质量的甲酸投入反应釜中，先加入双氰胺质量的2030，控制反应温度6

10、0，待反应温度不再上升时，分批慢慢加入余下的双氰胺，控制反应温度60，5060搅拌反应3.54.5小时；说 明 书CN 104402836 A3/4页50013 (2)升温至90120，保温反应3090分钟；0014 (3)先慢慢加入1.21.3倍于双氰胺质量的醋酐，100110搅拌3060分钟，再慢慢加入0.91.0倍于双氰胺质量的醋酐，升温到回流，保持回流反应2小时；0015 (4)降温至6070，加入1.01.5倍于双氰胺质量的乙醇，降温至室温，过滤；0016 (5)将步骤(4)得到的滤饼投入反应釜，分别加入4.55.0倍于双氰胺质量的乙酸乙酯和0.91.0倍于双氰胺质量的乙醇，升温至6

11、575，搅拌4575分钟；0017 (6)趁热过滤，烘干，得5-氮杂胞嘧啶，5-氮杂胞嘧啶的HPLC纯度大于98.5，杂质1含量小于0.5，杂质2含量小于0.1。0018 进一步地，步骤(1)中先加入双氰胺的量为双氰胺质量的25，分批慢慢加入余下双氰胺时的温度为5060，搅拌反应为4小时。0019 进一步地，步骤(2)中升温温度为100110，保温反应60分钟。0020 进一步地，步骤(3)中醋酐的总用量为双氰胺质量的2.2倍，搅拌时间为45分钟。0021 进一步地，步骤(4)中乙醇的用量为双氰胺质量的1.2倍。0022 进一步地，步骤(5)中乙酸乙酯的用量为双氰胺质量的4.8倍，乙醇的用量为

12、双氰胺质量的0.96倍。0023 本发明的有益效果是：制备得到的5-氮杂胞嘧啶HPLC纯度在98.5以上，其中杂质1含量小于0.5，杂质2含量小于0.1，工艺安全好，无工艺废水，适合于大规模工业化生产。具体实施方式0024 现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。0025 实施例10026 将140公斤甲酸投入反应釜中，开启搅拌，投入25公斤双氰胺，反应温度会自行逐渐上升，控制温度在60以下，待反应温度不再上升后分批将余下的75公斤双氰胺在45小时内加入反应釜，控制温度在5060搅拌反应4小时；然后停止温度控制措施，反应温度自行缓慢上升，温度

13、升至100110保温1小时。0027 将醋酐120公斤滴入反应釜，滴加过程中保持温度在100110，滴完后，在此温度下搅拌45分钟；再次滴加醋酐100公斤，滴完后，升温至回流，保持回流反应2小时。0028 回流结束后，搅拌降温至6070，加入乙醇120公斤，并继续降温至室温。过滤，滤饼投入反应釜，加入480公斤醋酸乙酯和96公斤乙醇，加热至6575，搅拌1小时后趁热过滤，滤饼烘干，可得5-氮杂胞嘧啶74公斤，HPLC纯度98.9，杂质1含量0.34，杂质2含量0.06。0029 实施例20030 将140公斤甲酸投入反应釜中，开启搅拌，投入25公斤双氰胺，反应温度会自行逐渐上升，控制温度在60

14、以下，待反应温度不再上升后分批将余下的75公斤双氰胺在45小时内加入反应釜，控制温度在5060搅拌反应4小时；然后停止温度控制措施，反应温度自行缓慢上升，温度升至110120保温1.5小时。说 明 书CN 104402836 A4/4页60031 将醋酐120公斤滴入反应釜，滴加过程中保持温度在100110，滴完后，在此温度下搅拌45分钟；再次滴加醋酐100公斤，滴完后，升温至回流，保持回流反应2小时。0032 回流结束后，搅拌降温至6070，加入乙醇120公斤，并继续降温至室温。过滤，滤饼投入反应釜，加入480公斤醋酸乙酯和96公斤乙醇，加热至6575，搅拌1小时后趁热过滤，滤饼烘干，可得5-氮杂胞嘧啶77公斤，HPLC纯度98.6，杂质1含量0.46，杂质2含量0.08。说 明 书CN 104402836 A