苯并氮杂*类化合物的制备方法.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911262667.8 (22)申请日 2019.12.10 (71)申请人 南昌航空大学 地址 330063 江西省南昌市丰和南大道696 号 (72)发明人 李杨潘高昂李金恒 (74)专利代理机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 44245 代理人 高宁馨 (51)Int.Cl. C07D 223/32(2006.01) C07D 223/20(2006.01) C07D 491/107(2006.01) (54)发明名称 一种苯并氮杂类化合物的制备方法 (57)摘要

2、 本发明公开了一种苯并氮杂类化合物的 制备方法。 该方法在无金属催化反应条件下， N- 芳基丙烯酰胺类化合物与4-烯基烷基羧酸类化 合物经氧化脱羧/环化制备获得一系列的苯并氮 杂类化合物， 具有反应条件温和、 操作简单、 经济绿色、 成本低廉等优点， 为苯并氮杂类化 合物的合成提供了一条便捷的有效途径。 权利要求书2页 说明书15页 CN 111018784 A 2020.04.17 CN 111018784 A 1.一种苯并氮杂类化合物的制备方法， 包括如下步骤： 向Schlenk封管反应器中， 依次加入式II所示的N-芳基丙烯酰胺类化合物、 式III所示 的4-烯基烷基羧酸类化合物、 (N

3、H4)2S2O8， 和有机溶剂， 然后将反应混合液在惰性气氛条件 下加热搅拌反应， 经TLC和/或GC-MS分析监测反应完全后， 经后处理得到式I所示的目标产 物； 反应式如下： 上述反应式的式IIII中， R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基， 各个R1彼此独立 选自氢、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤素取代的C1-6烷基、 或者相邻的两个R1彼此连接形成 饱和或不饱和的五元或六元碳环； R2选自C1-6烷基、 C3-12环烷基、 C6-14芳基、 C6-14芳基-C1-6烷基、 RaSO2-； 其中， Ra表示C1-6烷 基、 C6-14芳基； 并且其中， 所述R2取代基定

4、义中的烷基、 环烷基、 芳基部分可以进一步被取代 基所取代， 所述取代基选自卤素、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基； R3选自C1-6烷基、 C6-14芳基； R4选自氢、 C1-6烷基、 C6-14芳基； R5、 R6彼此独立地选自C1-6烷基、 或者R5、 R6彼此连接形成含或不含杂原子的C3-7元环状结 构； 所述的杂原子为N、 O或S； n1或2； 其中， 所述的有机溶剂选自DMSO。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： R1彼此独立选自氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 或者相邻 的两个R1彼此连接形成饱和五元碳环； R2选

5、自甲基、 乙基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 苯基、 苄基、 RaSO2-； 其中， Ra表示甲 基取代的苯基； R3选自甲基、 乙基、 苯基； R4选自氢、 甲基、 乙基、 苯基； R5、 R6彼此独立地选自甲基、 乙基、 或者R5、 R6彼此连接形成环丁基、 环戊基、 环己基、 环 庚基、 四氢呋喃-2-基； n1或2。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 式II化合物为具有如下结构式所表示 的化合物： 权利要求书 1/2 页 2 CN 111018784 A 2 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 式III化合物为具有如下结构式所表 示的化合物：

6、5.根据权利要求1-4任意一项所述的制备方法， 其特征在于： 所述的惰性气氛选自氩气 气氛或氮气气氛； 优选为氩气气氛。 6.根据权利要求1-4任意一项所述的制备方法， 其特征在于： 所述加热搅拌反应的反应 温度为40-60， 优选为50。 7.根据权利要求1-4任意一项所述的制备方法， 其特征在于： 式II所示的N-芳基丙烯酰 胺类化合物、 式III所示的4-烯基烷基羧酸类化合物、 (NH4)2S2O8的投料摩尔比为1 (13) (13)； 优选地式II所示的N-芳基丙烯酰胺类化合物、 式III所示的4-烯基烷基羧酸类化合 物、 (NH4)2S2O8的投料摩尔比为1 2 2。 8.根据权利要

7、求1-4任意一项所述的制备方法， 其特征在于： 所述加热搅拌反应的反应 时间为6-48h， 优选为12小时。 9.根据权利要求1-4任意一项所述的制备方法， 其特征在于： 所述后处理操作如下： 反 应完全后， 将反应液用乙酸乙酯萃取， 有机相用食盐水洗涤， 合并有机相并用无水硫酸钠干 燥， 减压浓缩得到残余物， 残余物经硅胶柱层析分离得到式I所示的目标产物。 权利要求书 2/2 页 3 CN 111018784 A 3 一种苯并氮杂类化合物的制备方法 技术领域 0001本发明于有机合成技术领域， 具体涉及一种苯并氮杂类化合物的制备方法。 背景技术 0002 在现代有机合成中， 通过环加成反应是

8、有效并且最为直接地构建碳-和/或杂环骨 架的原子经济性高的方法。 然而， 大多数的环加成反应集中于已经发展完善的五元或六元 环系， 发展通过环加成合成七元环、 特别是七元含氮杂环例如氮杂类化合物仍然是有机 合成领域的重大挑战。 氮杂类化合物在过去的几年中吸引了化学家们的关注， 这是由于 其母核结构广泛存在于天然产物、 药物、 和具有重要生物活性的功能性中间体中(参见 DE19910403A1； CN109071450A)， 因此， 有机合成化学家们一直在大力开发用于构建这些N- 杂环的有效合成方法(参见Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 16(2006

9、)2148- 2153； Tetrahedron(2015)， 71(21)， 3411-3416； Angew.Chem.Int.Ed.2010， 49， 1496-1499)。 经典的合成氮杂类化合物的方法包括分子内Heck偶联、 环扩环、 自由基环化和过渡金属 催化的环加成反应。 这些可用策略中的大多数都集中在过渡金属催化的环加成反应上， 在 2017年，和他的同事描述了通过钯催化CH活化的邻烯基苯胺和丙二烯的5+ 2环加成反应， 以合成2， 3-官能团二氢-1H-苯并b氮杂骨架(参见Org.Lett.， 2017， 19， 1674)。 尽管这些过渡金属催化的环加成方法具有巨大潜力，

10、但它们需要贵金属(例如Pd， Au， Ag， Rh)催化和/或复杂的起始原料。 在这方面， 发明人课题组一直致力于开发简单的起 始原料和温和条件下构建氮杂类化合物的新途径(参见Angew.Chem.Int.Ed.2016， 55， 10423-10426； Angew.Chem.Int.Ed.2015， 54， 6595-6599； Angew.Chem.Int.Ed.2013， 52， 10805-10808； Angew.Chem.Int.Ed.2014， 53， 4196-4199等)。 0003 羧酸是有机合成中极具吸引力的原材料， 其可以通过大量公知的方法轻松制备获 得， 并在其多样

11、的化学转化中发挥重要作用。 2017年， 我们课题组报告了一种银催化的N-芳 基丙炔酰胺与4-乙烯基羧酸的分子间3+2/5+2环化氧化， 用于制备苯并氮杂类化合 物(ACS Catal.2017， 7， 10， 6757-6761)， 该方法仍然需要使用到贵金属银催化体系， 开发一 种高效、 直接、 经济的方法来制备苯并氮杂类化合物， 特别是使用诸如羧酸之类的低成本 原料及廉价的催化反应体系， 仍然是本领域亟待解决的技术问题。 发明内容 0004本发明的目的在于克服现有技术的缺陷， 提供一种苯并氮杂类化合物的制备方 法。 该方法在无金属催化反应条件下， N-芳基丙烯酰胺类化合物与4-烯基烷基羧

12、酸类化合 物经氧化脱羧/环化制备获得一系列的苯并氮杂类化合物， 具有反应条件温和、 操作简 单、 经济绿色、 成本低廉等优点， 为苯并氮杂类化合物的合成提供了一条便捷的有效途 径。 说明书 1/15 页 4 CN 111018784 A 4 0005根据本发明提供的一种苯并氮杂类化合物的制备方法， 包括如下步骤： 0006 向Schlenk封管反应器中， 依次加入式II所示的N-芳基丙烯酰胺类化合物、 式III 所示的4-烯基烷基羧酸类化合物、 (NH4)2S2O8， 和有机溶剂， 然后将反应混合液在惰性气氛 条件下加热搅拌反应， 经TLC和/或GC-MS分析监测反应完全后， 经后处理得到式I

13、所示的目 标产物。 反应式如下： 0007 0008 上述反应式的式IIII中， R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基， 各个R1彼此 独立选自氢、 卤素、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤素取代的C1-6烷基、 或者相邻的两个R1彼此连接 形成饱和或不饱和的五元或六元碳环。 0009 R2选自C1-6烷基、 C3-12环烷基、 C6-14芳基、 C6-14芳基-C1-6烷基、 RaSO2-； 其中， Ra表示 C1-6烷基、 C6-14芳基； 并且其中， 所述R2取代基定义中的烷基、 环烷基、 芳基部分可以进一步被 取代基所取代， 所述取代基选自卤素、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基。

14、 0010 R3选自C1-6烷基、 C6-14芳基。 0011 R4选自氢、 C1-6烷基、 C6-14芳基。 0012 R5、 R6彼此独立地选自C1-6烷基、 或者R5、 R6彼此连接形成含或不含杂原子的C3-7元 环状结构； 所述的杂原子为N、 O或S。 0013 n1或2。 0014 优选地， R1彼此独立选自氢、 氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟 甲基、 或者相邻的两个R1彼此连接形成饱和五元碳环。 0015 R2选自甲基、 乙基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 苯基、 苄基、 RaSO2-； 其中， Ra表 示甲基取代的苯基。 0016

15、 R3选自甲基、 乙基、 苯基。 0017 R4选自氢、 甲基、 乙基、 苯基。 0018 R5、 R6彼此独立地选自甲基、 乙基、 或者R5、 R6彼此连接形成环丁基、 环戊基、 环己 基、 环庚基、 四氢呋喃-2-基。 0019 n1或2。 0020 最优选地， 式II化合物为具有如下结构式所表示的化合物： 说明书 2/15 页 5 CN 111018784 A 5 0021 0022 式III化合物为具有如下结构式所表示的化合物： 0023 0024 根据本发明前述的制备方法， 其中， 所述的有机溶剂选自DMSO。 0025 根据本发明前述的制备方法， 其中， 所述的惰性气氛选自氩气气氛

16、或氮气气氛； 优 选为氩气气氛。 0026 根据本发明前述的制备方法， 其中， 所述加热搅拌反应的反应温度为40-60， 优选为50。 0027 根据本发明前述的制备方法， 其中式II所示的N-芳基丙烯酰胺类化合物、 式III所 示的4-烯基烷基羧酸类化合物、 (NH4)2S2O8的投料摩尔比为1 (13)(13)； 优选地式II 所示的N-芳基丙烯酰胺类化合物、 式III所示的4-烯基烷基羧酸类化合物、 (NH4)2S2O8的投 料摩尔比为1 2 2。 0028 根据本发明前述的制备方法， 所述加热搅拌反应的反应时间为6-48h， 优选为12小 时。 0029 根据本发明前述的制备方法， 所

17、述后处理操作如下： 反应完全后， 将反应液用乙酸 乙酯萃取， 有机相用食盐水洗涤， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到残余物， 残余物经硅胶柱层析分离得到式I所示的目标产物。 0030 本发明的制备方法取得了如下的有益效果： 0031 本发明的制备方法以N-芳基丙烯酰胺类化合物与4-烯基烷基羧酸类化合物为原 料， 经氧化脱羧/环化制备获得一系列的苯并氮杂类化合物， 不使用过渡金属/贵金属催 化剂， 反应条件温和、 操作简单、 经济绿色、 成本低廉等优点， 为苯并氮杂类化合物的合成 提供了一条便捷的新途径。 说明书 3/15 页 6 CN 111018784 A 6 具体实施方式 00

18、32 以下结合具体实施例， 对本发明作进一步详述。 在下文中， 如无特殊说明， 所述方 法均为本领域的常规方法， 所使用的试剂均可以通过商业途径购买获得。 0033 实施例1-15反应条件优化典型试验 0034 以N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺II-1和2， 2-二甲基戊-4-烯酸III-1为模板， 探讨 了不同制备条件对目标产物I-1产率的影响， 选择了其中具有代表性的实施例1-15， 结果如 表1所示。 0035 0036 其中实施例1的典型试验操作如下： 0037 向Schlenk封管反应器中， 依次加入N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺II-1(0.2mmol)， 2， 2-二甲基戊-4-

19、烯酸III-1(2equiv)， (NH4)2S2O8(2equiv)， 和DMSO(2.0mL)。 然后将反应混 合液在氩气气氛下置于50油浴锅中搅拌反应12小时， 经TLC和/或GC-MS分析监测反应完 全后， 将反应液用乙酸乙酯萃取， 有机相用食盐水洗涤， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩获得残余物， 残余物经硅胶柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯为洗脱溶剂)得到目标 产物I-1。 产率70。 (dr1 1)； Yellow oil； 1H NMR(500MHz， CDCl3) 7.28-7.25(m， 1H)， 7.18(d， J7.5Hz， 1H)， 7.12-7.09(m， 2H

20、)， 3.42(s， 3H)， 3.06(d， J14.0Hz， 1H)， 2.65-2.57 (m， 2H)， 2.38-2.31(m， 1H)， 1.67-1.63(m， 1H)， 1.40(t， J12.0Hz， 1H)， 1.19-1.16(m， 1H)， 1.09(s， 3H)， 0.99(s， 3H)， 0.86(s， 3H)； 13C NMR(125MHz， CDCl3) 176.7， 144.1， 135.4， 128.3， 127.4， 125.4， 122.2， 56.3， 53.1， 52.3， 49.9， 38.41， 36.7， 36.6， 30.2， 28.8， 2

21、8.6； LRMS(EI， 70eV)m/z()： 257(M+， 30)， 229(73)， 144(35)， 120(100)； HRMS m/z(ESI)calcd for C17H24NO(M+H+)258.1852， found 258.1858.Yellow oil； 1H NMR(500MHz， CDCl3) 7.17(t， J7.5Hz， 1H)， 7， 10-7.09(m， 2H)， 7.03(t， J7.0Hz， 1H)， 3.42-3.37(m， 1H)， 3.35 (s， 3H)， 2.78-2.68(m， 3H)， 1.75-1.72(m， 1H)， 1.48-1.4

22、1(m， 2H)， 1.09(s， 3H)， 1.04(s， 3H)， 0.89(s， 3H)； 13C NMR(125MHz， CDCl3) 178.4， 143.2， 132.6， 130.8， 126.3， 124.3， 122.8， 53.0， 52.1， 48.9， 43.3， 39.0， 35.5， 35.2， 31.6， 31.3， 18.1。 0038 表1： 0039 说明书 4/15 页 7 CN 111018784 A 7 0040 0041 其中， 实施例2-15的具体操作及参数除上述表1所列的变量与实施例1不相同之 外， 其余操作及参数均与实施例1相同。 0042 由

23、实施例1-15可以看出， 在使用硝酸银作为催化剂或是不使用氧化剂(NH4)2S2O8 的情况下， 反应是不能进行的(实施例2-3)。 对氧化剂种类的选择优化试验表明， Na2S2O8和 K2S2O8显示出较低的反应活性， (NH4)2S2O8对于本发明的反应最为有效(实施例1和4-5)。 氧 化剂用量的优化试验表明， 使用2当量的(NH4)2S2O8较为合适(实施例1和6-7)。 考察了不同 溶剂对反应的影响， 包括MeCN， DCE， DMF， 但仅DMSO被证明是合适的， 即使DMSO/H2O的混合物 也不令人满意(实施例1和8-11)。 较低的温度(40)急剧降低了收率(实施例12)，

24、而较高的 温度(60)获得了与50基本相当的产率(实施例13)。 在O2(1atm)气氛下， 产量明显下降 (实施例14)。 此外， 反应可放大至1mmol I-1， 分离产率略有降低， 为66(实施例15)。 0043 在获得最佳催化反应条件(实施例1)的基础上， 发明人进一步对该最佳催化反应 条件下(即实施例1的反应条件及操作)， 对不同结构的反底物适应性进行了研究， 结果如表 2所示。 其中， 式II-1式II-15、 式III-1III-8具有与本文前述相同的结构， 此处为节省 篇幅， 不再画出这些反应底物的结构式。 0044 表2： 底物拓展试验 说明书 5/15 页 8 CN 11

25、1018784 A 8 0045 说明书 6/15 页 9 CN 111018784 A 9 0046 说明书 7/15 页 10 CN 111018784 A 10 0047 说明书 8/15 页 11 CN 111018784 A 11 0048 说明书 9/15 页 12 CN 111018784 A 12 0049 说明书 10/15 页 13 CN 111018784 A 13 0050 说明书 11/15 页 14 CN 111018784 A 14 0051 说明书 12/15 页 15 CN 111018784 A 15 0052 说明书 13/15 页 16 CN 11101

26、8784 A 16 0053 0054 反应机理控制试验 0055 为了深入了解反应机理， 将自由基抑制剂TEMPO， 氢醌和BHT添加到本反应体系中 (反应式3)， 并完全抑制了产物3aa的形成。 结果表明该反应是通过自由基过程进行的。 0056 反应式3： 0057 0058 在先前的工作和控制实验的基础上， 提出了这种3+2/5+2环化方案的合理机 制(方案1)。 首先， 在(NH4)2S2O8存在下， 通过氧化脱羧， 将乙烯基酸2a转化为烷基中间体A。 中间体A加成至N-芳基丙烯酰胺的CC双键， 得到新的烷基中间体B， 然后进行3+2环化反 应生成不稳定的烷基自由基中间体C。 随后， 在与芳环的分子内进行环化反应得到中间体D， 最终， 自由基中间体D的去质子化导致目标产物3aa的形成。 0059 方案1： 说明书 14/15 页 17 CN 111018784 A 17 0060 0061 以上所述实施例仅为本发明的优选实施例， 而并非本发明可行实施的穷举。 对于 本领域技术人员而言， 在不背离本发明原理和精神的前提下， 对其所作出的任何显而易见 的改动， 都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。 说明书 15/15 页 18 CN 111018784 A 18